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1、个人资料整理，仅供个人学习使用药物化学网上作业两类新药物的设计90907429 吴竞轩09 药学院 4 班一、喹诺酮类药物改进方案：根据四代喹诺酮类药物的发展简史，可以明确此类药物的作用机理为位于3,4 位的基团以氢键和靶点结合使DNA 回旋酶活性丧失。因此除 A 环 3,4 位外， B 环以及其余各取代位均可进行结构改造以降低毒性和提高活性。分子平面结构如右图所示：(1)通过对最新喹诺酮类药物的分析，为了使取代种类更丰富，取代反应更易进行，选择X 位为 CH，即 B 环为苯环。虽然X 位为 N 时，图 1.1喹诺酮类与异烟肼轭合平面结构吡啶环的生物利用度有所提高，但是选择苯环令8 位以甲氧基
2、取代可以降低光毒性，对于降低患者的皮肤不良反应是至关重要的。(2)引入 6 位氟代化物使药物与细菌DNA 回旋酶的亲和力增加217 倍，故 6 位的氟代是肯定的，这也是第三代喹诺酮类药物的主要贡献。(3)考虑到取代基电性和立体因素的综合表现，仍然决定在5 位加入氨基，目的为利用其推电子能力向母核共轭 键提供电子，以使其抗菌活性增加。(4)为了降低最小抑制浓度MIC，在 1 位引入体积较大的基团环丙基，同时还能够提高药物的抗菌作用。(5)哌嗪环出现在7 位使药物在体内的活性增加，图 1.2这是第二代喹诺酮类药物的主要贡献。另外根据现代药喹诺酮类与异烟肼轭合立体结构物发展的趋势， 改善支链使药物获
3、得额外的作用或者提升活性是一种有效的尝试。通过参考相关文献后，将一线抗结核药物与喹诺酮类发生曼尼希反应得到腙类轭合物，得到多重药效， 脂溶性升高的药物以及前体药物。本改进方案即是将修饰后的喹诺酮类与异烟肼轭合，得到最终的设计方案。 通过 立体结构图 可推测其有效部位不会因空间位阻的因素而受到影响。另外，根据此思路还可以将双氯芬酰胺、靛红甚至头孢菌素类与喹诺酮类药物结合，以得到抗菌谱广、细胞毒性低、脂溶性高、杀菌作用强的新型药物。1 / 3个人资料整理，仅供个人学习使用二、抗有丝分裂类抗肿瘤药物改进方案：紫杉醇 paclitaxel 作为一类新的抗肿瘤药物具有广阔的前景，其作为微管稳定剂及微管组
4、装促进剂的治疗机理已逐渐为研究所证实，以此为基础的结构改造和前药设计已卓有成效。分子平面结构如下图所示：(1)紫杉醇的 13 位边链对其抗细胞微管解体活性十分必要，其中2位羟基对紫杉醇活性的影响更为重要。 根据文献资料，将2位琥珀酸酰化，可提升水溶性， 但失去活性成为前体药物， 在体内水解代谢后可恢复疗效。图 2.1多西紫杉醇与琥珀酸酰化平面结构(2)通过多西紫杉醇的改进方案可以发现，将边链上的苯氧氨基去除可提高水溶性。但边链上 3位苯基对活性影响很大，故不可以换为甲基等以提高水溶性。(3)主环中的7 位和 10 位羟基被置换后影响不大，在空间位阻允许的范围内可增加水溶性，故方案中以琥珀酸酰化
5、。(4)收到药物结构中羟基数量的启发，猜测如果与甲氨蝶呤等其他抗肿瘤药物酯化结合，不仅可以解决药物水溶性的问题，而且可以得到复合成分的图 2.2多西紫杉醇与甲氨蝶呤缩合立体结构药物。故将原来2位置的琥珀酸置换为叶酸拮抗物甲氨蝶呤，其立体结构如左图：2 / 3个人资料整理，仅供个人学习使用(5)紫杉醇中的D 环是重要的活性结构， 即 4,5 位的氧杂丁环不可破坏或者受到位阻干扰，通过立体图可初步判断未受影响，故以上设计方案基本合理。参考文献：“含氟药物的研究进展”中国药房 2011 年第 22 卷第 1 期“抗菌新药西他沙星水合物”上海医药2010 年 第 31 卷 第 3 期“喹诺酮类抗菌药物研究新进展”中国抗生素杂志2011 年 4 月第 36 卷第 4 期“多烯紫杉醇和依托泊苷的水溶性前药研究及立体选择性糖苷化方法学研究”浙江大学药学院杜文婷“抗癌物质紫杉醇的研究甘肃化工”1994 年第三期2012/3/133 / 3