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1、长期低剂量接触有机磷农药的致癌作用 张 晨 1v (综述 ),王笑茹 2x (审校 ) ( 1. 承德医学院, 河北 承德 067020; 2 . 承德医学院附属医院口腔外科, 河北 承德 067020) 中图分类号: R73 文献标识码: A 文章编号: 1006-2084( 2010) 06-0847-03 摘要: 长期低剂量接触有机磷农药 ( OPs)为当今社会人群接触农药的最主要方式, 绝大多数农药 虽经过致癌性评估后投入市场, 但长期低剂量接触的致癌作用并无确切结论。许多学者通过回顾性 研究分析长期低剂量接触 OPs对人体的损害, 多从遗传物质损伤、 类激素样作用、 免疫系统损伤等方
2、 面对其致癌作用进行分析。诸多研究显示, 长期低剂量接触 OPs与多种癌症发生具有相关性, 但亦有 部分研究不支持其致癌性。 关键词: 有机磷农药; 长期低剂量; 癌症 Carcinogenic E ffect of Long-term Exposed t o Low Doses of Organophosphorus Pesticides Z HANG Chen1, WANG Xiao-ru2. (1. ChengdeM edicalCollege, Chengde 067020, China; 2 . D epart ment of O ralMaxillo- facial Surgery
3、, the AffiliatedH ospital of ChengdeM edical College, Chengde 067020 , China) Abstract : Long-ter m exposed to low doses oforganophosphorus pesticides(OPs) is the ma inway of people exposed to pesticides in today, though the vastmajority of the pesticideshave passed the carcinogenicity assess - ment
4、 before put on themarket , there is no final conclusion of the carcinogenic affect of long-ter m exposed to low doses of organophosphorus . The damages to the human body of long -ter m exposed to low doses ofOPs have studied retrospectively, the carcinogenic affects were searched mostly in the aspec
5、ts of genetic damage, hor - mone -like effects , i mmune system damage . M any studies have shown that long-ter m exposed to low doses of OPs was associatedw ith a variety of hu man cancers , but some studies did not support its carcinogenicity. Key words : Organophosphorus pesticides ; Long-ter m e
6、xposed to low doses ; Cancer 目前, 有机磷农药 ( organophosphorus pesticide , OPs)的应用无论从品种与产量均为各类农药之首, 其短期高剂量作用于人体发生急性中毒, 症状明显, 便于救护; 而长期低剂量接触如生产、 使用以及食物 残留等所引起的诸多慢性不良影响由于症状隐匿、 毒害程度不明确而日益受到人们的重视。有关流行 病学调查显示: 长期低剂量接触农药对人体有致神 经系统失调、 生殖发育障碍、 癌症发生等作用, 其中 恶性肿瘤的发病率逐年上升与农药接触不无关系。 现就长期低剂量接触 OPs与癌症发生关系及可能的 致癌机制进行阐述。
7、 1 OPs与癌症发生的相关性 癌症是由环境因素与遗传因素共同作用而导致 的一类疾病, 但无论哪种因素致癌, 遗传物质受到损 伤都是第一步。在各类致癌因素中化学致癌物与癌 症关系最为密切, 化学致癌作用有 3个阶段: 诱致 细胞遗传学改变, 包括基因突变、 基因扩增、 染色体 重排等, 不可逆地将正常细胞转变为肿癌细胞; 促 进已启动形成的肿瘤细胞分裂生长; 使细胞表现 出不可逆的基因组改变, 包括癌基因抑制物丢失、 抑 癌基因失活、 染色体重排等, 并且在形态、 功能代谢 和细胞行为方面逐渐表现出肿瘤特征 1。 2008年 9 月 24日美国环境保护署农药规划办公室的健康影 响部门公布了 2
8、008年 6月前已进行致癌可能性评估 的农药名单, 其中包括多种 OPs , 如敌敌畏、 马拉硫磷为 /证据提示存在致癌性, 但 不足以评价人类致癌可能 性0; 乐果、 对硫磷为 / 可能 的人类致癌物 0。 在农药与癌症的关系 研究中, 非霍奇金淋巴瘤 ( non -Hodgkincs lymphoma , NHL) 是研究最多的一种。 B lair等 2 开展了 29项关 于农药和 NHL 关系的流行 病学研究, 其中的 18项暴 露人群 (主要是农民 ) NHL发生率高于非暴露人群, 相对危险度 ( RR) 2 。有报道 3 NHL、 霍奇金淋巴 瘤、 复合性骨髓癌、 软组织肉瘤以及肺、
9、 胃、 肝、 膀胱 癌等肿瘤性疾病的发生与 OPs的职业性接触相关。 Alavanja等 4对 57 284例农药使用者进行前瞻性流 行病学调查, 发现随毒死蜱和二嗪农长期低剂量有 效暴露时间的增加, 它们的 OR值也明显上升, 初步 认为毒死蜱和二嗪农增加了职业接触者患肺癌的危 险。M ahajan等 5 研究表明, 白血病的患病风险与 OPs暴露时间及剂量的增加存在正相关, 而前列腺癌 的患病风险虽与 OPs使用不存在统计学相关性, 但 亦有随暴露剂量增加而增大的趋势。 Shi m 等 6运用 病例对照方法, 对 421例诊断为脑肿瘤的 10岁以下 儿童肿瘤的发病与其出生前 2年内父亲农药
10、接触的 相关性进行研究。结果发现, 神经胶质细胞瘤的发 生与住宅中除草剂的应用有显著关系。虽然大部分 研究结果显示, 长期低剂量接触 OPs会增加暴露人 群的肿瘤发病率, 但也有许多研究结果不支持此类 观点。Free m an等 7 通过研究发现, 包括 NHL 在内 的多数癌症和二嗪农接触之间无必然联系。 2 OPs的致癌作用 2 . 1 遗传物质的损伤 Gara- jVrhovac等 8 进行了 一项关于农药混合物职业暴露而导致基因损害的研 究, 研究对象同时暴露于相同的农药复杂混合物中, #847#医学综述 2010年 3月第 16卷第 6期 M edical Recapitulate
11、, M ar2010 , Vo.l 16 , No. 6 包括莠去津、 甲草胺、 氰草津、 2 , 4 - 二氯苯氧乙酸以及 马拉硫磷等。从事农药生产 8个月后第 1次采集血 样, 离开生产环境后 8个月第 2次采样。第 1次采样 结果显示: 暴露者微核率、 染色体畸变率增加, 部分 暴露者无着丝点染色体断片和具有双着丝点的染色 体增加, 姐妹染色单体互换频率及彗星实验结果均 为阳性; 第 2次采样与第 1次样本比较: 暴露者的染 色体畸变、 微核率以及彗星实验结果都有显著下降, 但仍明显高于对照组。本研究提示了长期低剂量接 触农药与遗传物质损伤畸变进而致癌存在相关性, 其中染色体畸变分析、
12、姊妹染色单体交换试验、 微核 试验及彗星实验均为遗传毒理学试验。Kourakis 等 9研究表明长期低剂量职业 OPs暴露可导致血细 胞内 H owel- l Jolly小体显著增多, 通过血培养进行遗 传学研究显示: 实验组染色体缺失、 断裂明显。周好 乐等 10以 2种 OPs敌敌畏和乐果为研究对象, 以 小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率和染色体畸变细胞 率为指标探索了低剂量导致的遗传毒性效应, 各染 毒组微核率和染色体畸变细胞率均显著高于对照 组。另有研究表明 11 OPs可促进特定的基因片段 表达, 这些基因片段正是癌基因和抑癌基因所在的 位置所在, 从而促进癌症发生, 如 NHL、 霍奇金
13、淋 巴瘤。 2 . 2 类激素样作用 人类的内源性激素常常是非 遗传毒性致癌物, 为促癌剂, 是能引起癌变已启动的 细胞或细胞群增殖的化学物 1。目前已经发现至少 有 70种化学物质具有环境激素效应, 多种 OPs均在 此列, 如甲氧滴滴涕、 马拉硫磷、 对硫磷、 毒死蜱、 乐 果等, 它们表现出拟天然激素或抗天然激素的作用, 干扰人体内激素的生物行为, 破坏内环境的相对稳 定, 最终作为促癌剂引发肿瘤 12。Kita mura等 13发 现原认为广谱、 安全的倍硫磷, 具有相似于经典的抗 雄激素化合物氟他胺活性大小的抗雄激素作用, 虽 然与天然的配体相比较, 其激素拮抗剂作用很低, 但 生物
14、体的综合反应可能经由特定的机制在特定的时 期发生。另有研究显示 14, 应用耗尽细胞内雌激素 的常规传代培养的 PEO4细胞, 采用流式细胞技术检 测对硫磷对 PEO4细胞凋亡的影响, 发现对硫磷可产 生雌激素类效应, 在较低的浓度下 ( 1 10 - 6mol/L) 下可使人卵巢癌细胞 PEO4由静息期 ( G0/G1期 )进 入活跃的有丝分裂期 ( S期 ), 并有抑制该细胞凋亡 的作用。这表明对硫磷的拟环境雌激素作用可促进 卵巢癌的发生。Van Maele-Fabry等 15 的病例对照 研究显示农药的职业暴露为前列腺癌的可能致癌 因素。但也有研究显示 16, 辛硫磷、 马拉硫磷、 乐
15、果、 久效磷和水胺硫磷在体外均不与大鼠子宫雌激 素受体结合, 该 5种 OPs不具有拟雌激素样作用。 因此, OPs是否具拟天然激素或抗天然激素的作用 并通过该机 制促进癌症发生, 目前尚待 进一步 研究。 2 . 3 免疫系统损伤 免疫系统的功能是保护宿主 免受外来生物 (如病毒、 细菌、 真菌 )、 外来细胞 (如癌 细胞 )和其他外来物质的损害。免疫系统在癌症发 生发展过程中有至关重要的作用, 免疫缺陷的患者 通常易于感染和罹患肿瘤。至目前为止, 已发现多 种 OPs可影响免疫系统功能, 如马拉硫磷、 乐果等, 尤其对处于食物链顶端的高等动物, 因有害物质的 富集作用, 其慢性危害更大。
16、Repetto等 17 通过动物 实验研究农药对免疫系统影响时发现: 对硫磷能抑 制实验动物 T 细胞增殖, 阻滞体液和细胞免疫反应; OPs杂质 DOS -TMP能抑制抗体形成, 抑制 T细胞增 殖与分化; 马拉硫磷可致免疫功能失调, 影响非特异 性免疫功能; OPs还能凝固免疫细胞活动所必需的 酶, 从而抑制免疫细胞的活力。阚秀荣等 18 选择 100例 OPs生产工人及 50例不接触任何毒物的健康 者, 对其体液及细胞免疫状态进行测定。其中以血 清免疫球蛋白 ( IgG、 IgA、Ig M )含量为体液免疫状态 标准; 通过测定 H- 胸 腺嘧啶核苷参入淋 巴细胞 后 3H 的活度, 计
17、算细胞百分参入率及刺激指数作 为细胞免疫状态标准。结果显示, 接触组 IgG、IgA 与对照组相比明显降低, Ig M 差别不显著; 接触组 细胞百分参入率、 刺激指数显著低于对照组, 故长 期接触 OPs的生产工人体液免疫和细胞免疫水平 降低。免疫系统的损伤, 进一步证明了 OPs可能存 在的致癌作用。 3 结 语 长期低剂量接触 OPs对人类致癌作用至今仍存 在争议, 虽有部分流行病学调查支持致癌结论, 但此 类研究存在诸多混杂因素, 其结论缺乏准确性, 故 OPs低剂量致癌作用及具体的致癌过程仍需大样本 流行病学研究。 参考文献 1 印木泉. 遗传毒理学 M . 北京: 科学出版社, 2
18、002: 178 -181. 2 BlairA, Tarone R, SandlerD, et al . Reliability of reporting on lifes - tyle and agricultural factors by a sample of participants in the agr- i cultural health study from Iowa J. Epide m io logy , 2002, 13( 1): 94 -99 . 3 Bolognesi C . G enotox icity of pesticides : a rev iew of hum
19、an biomon- i toring studies J. Mutation Res , 2003 , 543( 3): 251 -272 . 4 A lavanjaMC, DosemeciM, Samanic C, et al . Pesticides and lung cancer risk in the agricultural health study chort J. Am J Epide- mio, l 2004 , 160( 9): 876-885 . 5 M ahajan R, Bla irA, Lynch CF, et al. Fonofos exposure and ca
20、ncer incidence in the agricultural health study J. Env ironH ealth Per - spect , 2006, 114( 12): 1838 -1842 . 6 Shi m YK, M lynarek SP, van W ijngaarden E. Parental exposure to pesticides and childhood brain cancer : U. S. A tlantic coast child- #848#医学综述 2010年 3月第 16卷第 6期 Medical Recapitulate , M a
21、r2010 , Vo.l 16 , No. 6 hood brain cancer study J. Environ H ealth Perspect , 2009, 117 ( 6): 1002-1006. 7 Freeman LB, BonnerMR, BlairA, et al. Cancer incidence study cohort exposed to diazinon J. Am J Epidem io, l 2005, 162( 11): 1070 -1079 . 8 Gara- jVrhovac V, Zeljezic D. Cytogenetic monitoring o
22、f croatian population occupational exposed to a complex m ixture of pesticides J. Toxicology, 2001 , 165( 2/3): 153-162 . 9 K ourakisA, M ouratidou M, BarboutiA, et al. Cytogenetic effects of occupationa l exposureinthe peripheral blood lymphocytes of pest- i cide sprayers J. Carcinogenesis , 1996 ,
23、 17( 1): 99 -101 . 10 周好乐, 李杰. 有机磷农药对小鼠骨髓细胞遗传物质的影响 J. 工业卫生与职业病, 2007 , 33( 4): 217 -219 . 11 Sbrana I , M usio A. Enhanced expression of common fragile sites w ith occupationa l exposure to pesticides J. Cancer Genet Cyto- genet , 1995 , 82( 2): 123 -130 . 12 匡少平, 张书圣. 环境农药激素污染与防治 J. 环境保护, 2002 , 41
24、( 7): 25 -26 . 13 K itamura S , Suzuki T, Ohta S, et al. Antiandrogenic activity and metabo lism of the organophosphorus pesticide fenthion and related compounds J. EnvironH ealth Perspect , 2003 , 111( 4): 503-508. 14 田晓宁, 吴春凤. 对硫磷对 PEO4卵巢癌细胞凋亡的影响 J. 中国公共卫生管理, 2005 , 21( 4): 347 -348 . 15 Van Maele
25、-Fabry G, W illems JL. Occupation related pesticide ex- posure and cancer of the prostate : a meta-analysis J. O ccup Env- i ronM ed , 2003, 60( 9): 634-642. 16 陈海燕, 王心如, 肖继奉, 等. 有机磷与拟除虫菊酯农药的拟雌 激素活性研究 J. 中华劳动卫生职业病杂志, 2001, 19( 4): 274 -277 . 17 Repetto R, Baliga SS . Pesticides and the i mmune syste
26、m: the public health risks . Executive summary J. Cent Eur J Public H ealth, 1996, 4( 4): 263-265 . 18 阚秀荣, 陈连生, 范观澜, 等. 有机磷农药对生产工人免疫水平 影响的研究 J. 劳动医学, 2000 , 17( 4): 204-206 . 收稿日期: 2009-11 -25 修回日期: 2010-02 -06 肝细胞癌分子靶向治疗的研究新进展 袁青领 v (综述 ),黄修燕, 郑 起 x (审校 ) (上海交通大学附属第六人民医院普外科, 上海 200233) 中图分类号: R735
27、 . 7; R730 . 54 文献标识码: A 文章编号: 1006 -2084( 2010) 06 -0849 -04 摘要: 晚期肝细胞癌 (HCC)患者预后较差, 手术治疗有较高的复发率, 放化疗难以使患者受益。 近年已证实分子靶向治疗对一些肿瘤有确切的效果, HCC分子靶向治疗药物由于其靶点准确, 不良 反应小, 在临床试验中取得较好的结果。HCC分子靶向药物分为单克隆抗体类和小分子抑制剂类。 现对表皮生长因子受体、 肝细胞生长因子及其受体、 血管内皮生长因子、 细胞内信号通路阻断剂等主 要分子靶点的机制进行综述, 并探讨分子靶向药物的发展前景。 关键词: 肝细胞癌; 分子靶向治疗;
28、 分子靶点; 索拉菲尼 CurrentStatus inM olecular Targeted Therapy AgainstHepatocellular Carcinoma YUAN Q ing-ling, H UANG Xiu-yan, ZHENG Qi. (Department of General Surgery, the SixthH ospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233 , China) Abstract : Patientsw ith advanced hepatocellular
29、 carcinoma were poorprognosis . Surgical treat menthad a high recurrence rate, radiotherapy and chemotherapy were difficult to benefit patients . I n recent years , it had confir med that a number ofmolecular targeted therapy had the exact effect on the tumors , and themolecular targeted therapy aga
30、instHCC had also achieved good results in clinical trials , and the target was accurate, adverse reactionswas smal. l HCCmolecular targeted drugswere div ided intomonoclona lantibody and small mo lecule inhibitors . I n this rev iew, it introduced the major treatment molecular targets and m echanism
31、 of HCC aswell as epider mal growth factor receptor , hepatocyte growth factor and its receptor , vascular endo- thelial grow th factor , intracellular signaling pathway blocking agent , explored the prospects of the molecular targeted therapy. Key words :H epatocellular carcinoma; M olecular target
32、ed therapy; M olecular targets ; Sorafenib 肝细胞癌 ( hepatocellular carcinoma , HCC) 是影 响人类健康的疾病之一, 占全球恶性肿瘤发病率第 6 位, 在恶性肿瘤死因中占第 3位 1。HCC患者大多 有肝硬化疾病基础, 肝功能较差, 化疗和放疗使患者 受益很少。HCC的发生发展是一个多基因、 多阶段 的发展过程, 随着分子生物学的不断发展, 人们进一 步认识到 HCC的发生发展是由一系列分子事件所构 成, 如信号转导的异常、 生长因子受体失调、 血管生 长因子分泌的异常, 原癌基因和抑癌基因的平衡失 调以及基质金属蛋白
33、酶的异 常分泌等 2。分子靶向药 物飞速发展为治疗 HCC 提 供了新的选择, 新型分子靶 向药物也在临床实践中取得 显著疗效。 1 分子靶向治疗的概念与 优点 1906年, Enrilich 首先 提出靶向给药的概念, 即利 用具有一定特异性载体, 将 药物或其他杀伤肿瘤细胞活 性物质选择性送到靶部位, 把治疗作用或药物效应尽量 限定在特定靶细胞、 组织或器官内, 而不影响正常细 胞、 组织或器官的功能, 从而提高疗效, 减少不良反 应的一种方法。HCC分子靶向治疗, 是以肿瘤细胞 过度表达的细胞受体、 关键基因和某些标志性分子 为靶点, 选择特异性阻断剂, 有效干预细胞受体、 关 键基因和标志性分子调控和密切相关的信号转导通 路, 从而达到抑制肿瘤生长、 进展及转移的效果, 具 有特异性强、 疗效显著、 基本不损伤正常组织的优 点 3。分子靶向药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过 #849#医学综述 2010年 3月第 16卷第 6期 M edical Recapitulate , M ar2010 , Vo.l 16 , No. 6