齐多夫定叠氮化工艺的研究.doc

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1、徐州工业职业技术学院 齐多夫定叠氮化工艺的研究毕业论文齐多夫定叠氮化工艺的研究Zidovudine azide process班 级 化学制药102班 学生姓名 魏垂通 学号 100011133指导教师 张达志 职称 讲师 导师单位 徐州工业职业技术学院 论文提交日期 2012-12-1 徐州工业职业技术学院毕业设计任务书 课题名称：齐多夫定叠氮化工艺的研究课题性质： 科学实验 系 名 称： 化 学 工 程 学院 班 级： 化学制药102 学生姓名： 魏垂通 学 号： 100011133 指导老师： 张达志 导师职称： 讲师 齐多夫定叠氮化工艺的研究一、选题的意义及背景齐多夫定在化学上的名字为

2、3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶核苷，它是一种抗病毒药物，主要用于治疗艾滋病及与艾滋病相关的病症以及免疫缺陷综合征（HIV）等等，齐多夫定也是第一种抗HIV逆转录酶抑制剂。在患者临床治疗的过程中，常常使用齐多夫定，它渐渐的成为了临床治疗HIV的最为基准的药物，于此同时也是“鸡尾酒”治疗方法的最基本组合成分。另外，齐多夫定也可以与多种药物一起使用，这么一来不仅可以降低HIV出现耐药性的情况，还可以改善HIV感染者的适从性和不良反应，从而达到了治疗患者的目的。二、毕业论文设计的主要内容本文所研究的主要内容是齐多夫定叠氮化工艺。它是以-胸苷和5-三苯甲基-5-甲尿苷为主，这两种材料作为齐多夫定的制作原料。

3、它是以合成齐多夫定工艺首次发生取代反应作为齐多夫定化学反应的依据，工作人员在生产车间内进行生产实践，工作人员在实际操作过程中逐步的了解它的化学反应条件，并把这些反应的数据一一的记录下来。最后由研究人员根据这些所记录的数据信息对齐多夫定叠氮化工艺进行进一步的研究。三、计划进度：第一周(9.28-30；10.10-10.11) 了解生产工艺第二周(10.12-10.16) 第三周(10.19-10.23) 搜集资料第四周(10.26-10.29) 第五周(11.2-11.6)第六周(11.9-11.13) 论文写作及答辩四、毕业设计（论文）结束应提交的材料：1、论文电子稿2、论文打印稿3、实验原始

4、记录指导教师 张达志 教研室主任 刘郁2012年9月30 日 2012年 9 月 30 日3徐州工业职业技术学院 齐多夫定叠氮化工艺的研究论文真实性承诺及指导教师声明学生论文真实性承诺本人郑重声明：所提交的作品是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，内容真实可靠，不存在抄袭、造假等学术不端行为。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。如被发现论文中存在抄袭、造假等学术不端行为，本人愿承担本声明的法律责任和一切后果。毕业生签名： 日 期： 指导教师关于学生论文真实性审核的声明本

5、人郑重声明：已经对学生论文所涉及的内容进行严格审核，确定其内容均由学生在本人指导下取得，对他人论文及成果的引用已经明确注明，不存在抄袭等学术不端行为。指导教师签名： 日 期： 摘要艾滋病是由于人体细胞感染病毒，免疫性能下降的一种疾病，它的致死率很高，会进行传染。齐多夫定目前对于治疗艾滋病毒感染，包括与之相关的临床病症治疗非常重要而且较为有效。齐多夫定是第一类批准生产的抗艾滋新药，是治疗HIV病毒感染药物中最重要的组成部分，在艾滋病研究领域具有非常重要的参考价值。随着对端粒酶抑制剂研究的深入,作为治疗艾滋病的核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定重新引起关注。齐多夫定叠氮化工艺必定会成为将来以后的发展方向

6、。本文对齐多夫定叠氮化工艺作了一系列的研究与总结。关键字：齐多夫定 叠氮化工艺 合成办法 AbstractAIDS is due to human cells were infected with the virus, the immune performance drop a kind of disease, and its fatality rate is high, will carry on the infection. Zidovudine at present for the treatment of HIV infection, including related clinica

7、l disease treatment is very important and more effective. Zidovudine is the first kind of production approval anti-aids drugs, is the treatment HIV infection in drug is the most important part, in AIDS research field has very important reference value. As of telomerase inhibitor study deeply, as a c

8、ure for AIDS nucleoside reverse transcriptase inhibitors zidovudine to concern. Zidovudine azide technology will become the future development direction of later. This papers alignment will fold dilution process through a series of research and summary.Key word：Zidovudine Azide process Synthetic app

9、roach目录第一章 绪论81.1齐多夫定81.1.1齐多夫定的发展史81.1.2齐多夫定的主要性质91.1.3齐多夫定叠氮化反应研究进展101.2课题研究的意义12第二章 齐多夫定氮化工艺研究132.1叠氮化反应原理132.2叠氮化反应原理142.2.1仪器设备142.2.2药品142.3实验过程142.3.1工艺流程142.3.2实验过程15第三章 结果与讨论163.1齐多夫定研究结果163.1.1齐多夫定叠氮化工艺的优点163.1.2齐多夫定叠氮化工艺的缺点163.1讨论17第四章 结束语18参考文献18致谢19第一章 绪论艾滋病毒体积非常小，生存能力强，在人体神经系统中进行存活，受到血

10、液的保护，使很多药物失效，所以对于艾滋病毒药物的选取要求很高。齐多夫定最初由英国的公司开发，能够将HIV中的病毒分解，在病毒链中积累，抑制病毒链的成长，它的代谢产物能够控制病毒酶，对病毒分子链进行转录，将HIV病毒分子进行分解，有效抑制艾滋病毒的增长1。而齐多夫定是一种艾滋病患者常用的的一种药物，在医学界又把这种药物称作叠氮胸苷(AZT)，齐多夫定是属于核苷类核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。齐多夫定是一种治疗艾滋病及与艾滋病有关的一些病症的患者，它还用于治疗免疫缺陷病毒感染的治疗。1.1齐多夫定1.1.1齐多夫定的发展史齐多夫定是1964年由美国密执安洲癌症基金会研究人员合成用于抗癌的药物，

11、在有限的试验中未发现显著的抗癌效果而未予推广，在抗HN药物研究的初期，美国Wellcome公司发现了齐多夫定的抗HIV2活性。1987年3月19日，美国食品与药品管理署批准该药上市。齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。该品为抗病毒药，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苔激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定，后者能选择性抑制HIV逆转酶，导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。齐多夫定并不能杀灭病毒，只能延缓疾病进展和病毒复制，不能过多使用或者较长时间用药，如果大剂量的去使用， 在

12、进入细胞内产生的齐多夫定三磷酸体3可能还是会抑制人体的 DNA 合成酶，从而影响人体细胞分裂；如果较长时间使用，会引起一定的病毒耐药性。因此，齐多夫定一般会和其他药物联用，从而达到更好的效果。1.1.2齐多夫定的主要性质1、齐多夫定化学及物理性质齐多夫定作为治疗艾滋病的一种重要化学药品，它的本身所具有的理化性质，与药品的疗效有很大关系。从化学的角度来讲，齐多夫定的熔点较高，一般会达到106112摄氏度；齐多夫定在化学反应中是以白色或类白色结晶性粉末的形状存在的；齐多夫定的溶解性较好，它在二甲基甲酰胺、甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中略溶。1.1.3齐多夫定叠氮化反应研究进展英、法两国的研究人员相继

13、发表了通过2, 3-脱水-胸普中间体的工艺，(文献2)，反应路线如下图所示：虽然只有两步反应，但总收率只有46%，在成本方面没有优势。总收率达到73%，但其反应中使用不易得的偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD)和叠氮化锂。河南师范大学用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)代替偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，总收率63%(文献3)。即使这样仍要使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD),叠氮化锂和三苯基磷，影响其工业化。反应路线下图所示：1.2课题研究的意义齐多夫定叠氮化工艺的研究是为了更好的治疗艾滋病患者的有效方法。从齐多夫定的研究过程中表明，齐多夫定中的5-三苯甲基-5-甲尿苷的研制是以-胸苷为反应原料而生产出来的

14、，它是齐多夫定整个生产工艺过程中的重要中间体，在齐多夫定工艺化学反应过程中5-三苯甲基-5-甲尿苷是首先被反应的中间产物，它作为齐多夫定首次反应的中间产物，是制作齐多夫定过程中至关重要的步骤。其反应目的是为了保护-胸苷5位上相对活泼的羟基，从而减少副产物的产生，以提高产品齐多夫定的制作效率，进而可以提高齐多夫定的生产数量，与此同时，还可以提高齐多夫定的产品质量，进而保证了患者的安全。18第二章 齐多夫定氮化工艺研究2.1仪器设备仪器 名称型号规格厂家核磁共振光谱仪台式核磁共振光谱仪picoSpin17.8x14.6x29.2cm北京中科科尔仪器有限公司红外光谱仪傅立叶变换红外光谱仪Nicole

15、t iS5 35x28x26cm 赛默飞世尔科技（中国）有限公司光谱分析仪HK-9600型电感耦合等离子体发射光谱仪HK-9600150x71x120北京华科天成科技有限公司 - 胸苷:新乡拓新生化科技有限公司；三苯基瞵( Ph3P):CP ,中国医药集团上海化学试剂公司；偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) :自制;对甲氧基苯甲酸:CP ,中国医药集团上海化学试剂公司；叠氮化钠(NaN3 ) :AR ,北京市昌平京香化工厂；N ,N2二甲基甲酰胺(DMF):AR ,郑州市化学试剂三厂；无水甲醇: GR ,北京化工厂。2.3实验过程（1）5-O-( 三苯甲基) 胸苷(2)- 胸苷(8g，33mmol)

16、放入配有机械搅拌的三颈瓶中，加入DMF(60ml)，溶解后加入吡啶(4g，50mmol)，搅拌下分3 批加入三苯基氯甲烷(14g，50mmol) ，2h 内加完。室温反应12h，剧烈搅拌下滴加水( 500ml) ，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(100ml)洗，烘干，甲苯重结晶，得5-O-( 三苯甲基) 胸苷(14.9g，93) ，mp 128129(文献 2：127130) 。1HNMR(丙酮-d6)d: 1.47(s, 3H, CH3), 2.282.40(m,2H, H-2), 3.343.40(m, 2H, H-5), 4.05(dd, J1=6.7Hz, J2=3.3Hz, 1H, H

17、-3), 4.584.61(m, 1H, H-4),6.36(dd, J1=6.5Hz, J2=7.2Hz, 1H, H-1), 7.26 7.30(m, 3H, H-Ar), 7.337.36(m, 6H, H-Ar), 7.477.50(m, 6H, H-Ar), 7.60(s, 1H, H-6), 10.01(s, 1H, NH)。（2）3-O- 甲磺酰基-5-O-( 三苯甲基) 胸苷5-O-( 三苯甲基) 胸苷(10g，20.7mmol)放入配有磁力搅拌的三颈瓶中，加入二氯甲烷(100ml )和三乙胺( 6 . 3 g ，62mmol)，搅匀后冰浴冷至0，搅拌下30min 内滴加甲磺酰

18、氯(4.7g，41mmol)，自然升至室温反应2h，TLC展开剂：乙酸乙酯- 石油醚( 13)显示5-O-( 三苯甲基) 胸苷消失后加入水(100ml)，分层，水相用二氯甲烷(30ml 3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得白色固体3-O- 甲磺酰基-5-O-( 三苯甲基) 胸苷(11.4g，98)。1HNMR(CDCl3)d: 1.47(s, 3H, CH3), 2.452.52(m, 1H, H-2), 2.652.71(m, 1H, H-2), 3.02(s,3H, SO2CH3), 3.413.55(m, 2H, H-5), 4.32(d, J=1.9Hz, 1H

19、, H-4), 5.41(d, J=6.1Hz, 1H, H-3), 6.43(dd,J1=5.6Hz, J2=8.6Hz, 1H, H-1), 7.227.39(m, 15H, HAr),7.54(s, 1H, H-6), 8.92(s, 1H, NH)。（3）2,3- 脱水-5-O-( 三苯甲基) 胸苷3-O- 甲磺酰基-5-O-( 三苯甲基) 胸苷(10g，17.8mmol)放入配有磁力搅拌的三颈瓶中，加入无水乙醇( 150ml) ，溶解后加热至回流，慢慢滴加2mol/L 氢氧化钠溶液(9ml，18mmol)，1h内滴完。回流反应5h，TLC 展开剂：乙酸乙酯-石油醚(13)显示3-O-

20、 甲磺酰基-5-O-( 三苯甲基) 胸苷消失后冷却，蒸除溶剂，残余物加水研磨，抽滤，滤饼水洗后烘干，得到的浅黄色粗品用甲醇- 乙醚重结晶，得白色固体2,3- 脱水-5-O-( 三苯甲基) 胸苷(7.9g，95)，mp 151152 (文献2：152)。1HNMR(CDCl3)d: 1.83(s, 3H, CH3), 2.29(d, J=12.7Hz, 1H,H-2), 2.58(d, J=12.8Hz, 1H, H-2), 3.233.31(m, 2H,H-5), 4.17(t, J=5.4Hz, 1H, H-4), 5.03(s, 1H, H-3),5.40(d, J=2.8Hz, 1H,

21、H-1), 6.85(s, 1H, H-6), 7.127.15(m, 3H, H-Ar), 7.177.22(m, 6H, H-Ar), 7.327.35(m, 6H, H-Ar)。（4）3- 脱氧-3- 叠氮基-5-O-( 三苯甲基) 胸苷2,3- 脱水-5-O-( 三苯甲基) 胸苷(8g，17.2mmol)放入配有磁力搅拌的三颈瓶中，加入DMF(40ml)，溶解后加入叠氮化钠(2.2g，34mmol)和水(5ml)，110120反应10h，TLC展开剂：乙酸乙酯- 石油醚(14)显示2,3- 脱水-5-O-( 三苯甲基) 胸苷消失后冷至室温，剧烈搅拌下加入水(400ml)，析出固体，抽滤

22、，滤饼水洗、烘干，得到的淡黄色固体用乙醇- 水重结晶，得微黄色固体3- 脱氧-3- 叠氮基-5-O-( 三苯甲基) 胸苷( 8 . 1 g ，9 2 ) 。1HNMR(CDCl3)d: 1.51(s, 3H, CH3), 2.392.51(m,2H, H-2), 3.34(dd, J1=2.7Hz, J2=10.8Hz, 1H, H-5),3.56(dd, J1=2.8Hz, J2=10.9Hz, 1H, H-5), 3.953.99(m, 1H, H-3), 4.334.38(m, 1H, H-4), 6.26(t, J=6.4Hz, 1H, H-1), 7.257.42(m, 15H, H

23、-Ar), 7.57(s,1H, H-6), 8.52(s, 1H, NH)。（5）齐多夫定3- 脱氧-3- 叠氮基-5-O-( 三苯甲基) 胸苷(8.8g，17.3mmol)中加入95甲醇(90ml)和浓盐酸( 0.3ml，3.6mmol) ，室温搅拌反应10h，TLC展开剂：乙酸乙酯- 石油醚(14)显示反应结束后，加入无水碳酸氢钠粉末(3g，36mmol)，室温继续搅拌2h。抽滤，滤液蒸除溶剂，残余物用硝基甲烷重结晶，得白色固体齐多夫定(4.1g，89)，mp119120(文献2：117119)。aD20 +50.4o(c0.5, H2O)文献8：aD20 +50o(c 0.5, H2O

24、)。IR(KBr)n(cm1): 3500, 3150, 2120, 1680。MS(m/z):267(M+), 221, 207, 193, 179, 164。1HNMR(CD3OD) d: 1.87(s, 3H, CH3), 2.332.45(m, 2H, H-2), 3.73(dd, Jgem=12.2Hz, Jvic=3.4Hz, 1H, H-5a), 3.83(dd,Jgem=12.2Hz, Jvic= 3.3Hz, 1H, H-5b), 3.883.92(m,1H, H-3), 4.334.37(m, 1H, H -4), 6.16(t, J=6.4Hz,1H, H-1), 7.8

25、0(s, 1H, H-6)。第三章 结果与讨论3.1齐多夫定研究结果胸苷经5-羟基保护、酯化后用氢氧化钠处理制得2,3- 脱水-5-O-(三苯甲基)胸苷，再经叠氮化和脱保护反应得到齐多夫定，总收率70。本论文因齐多夫定已成为世界上抗艾滋病药物，其疗效确切，得以受治疗艾滋病人士广泛关注，通过研究其反应过程，工艺流程等制取齐多夫定，能够得到收率最好，纯度最好的齐多夫定。最终得到在研究制作齐多夫定过程中得出胸苷和5-三苯甲基-5-甲尿苷是制作齐多夫定的主要原料，通过叠氮化反应原理以胸苷为起始原料的合成工艺得到的齐多夫定比较受青睐，因为胸苷有安全的保护基团，能大大的降低副产物的产生，从而提高了齐多夫定

26、的产量，故具有较高的合成效率。但是，在反应过程中，有个别部分环节反应时间长，由于条件的不足难以非常好的保护，所以也影响了我们制作齐多夫定的收率和纯度。这就要求我们在制作过程要严格要求才可以制出较好的齐多夫定。3.2讨论齐多夫定的制作的主要原料是胸苷和5-三苯甲基-5-甲尿苷这两种。在齐多夫定叠氮化工艺的制作过程中，是以胸苷为起始原料来制作齐多夫定药物的，它是合成齐多夫定所使用的合成工艺。由于胸苷是具有较高的合成效率，长久以来，一直成为齐多夫定的生产厂家的优中之选，于此同时也成为药物科学家一直研究的一个大方向。齐多夫定的制作有较多的生产工艺，但是在这些纵多的合成工艺中，以为起始原料的合成工艺之所

27、以会脱颖而出，产生这种效果的主要的原因是它拥有比较高的生产效率，而较高的生产效率是来源于在反应的起始原料-胸苷上，胸苷有较高的生产效率最主要的原因是它有着一个安全的保护基团，保护着较为活泼的5位羟基，因而大大的降低副产物的产生，从而提高了齐多夫定的产量，由此看来，齐多夫定叠氮化工艺的产生对齐多夫定的生产具有较大的帮助。 我们所做的实验产生的结果还有一定的缺点和不足，生成的酸性物质反应不太好，效果不太好，反应的分子结构是一种双层分子链，利用盐酸和酶酸产生的物质进行氧化反应，与二氧化碳和氧气进行相互反应，再用三氧化钠同样进行相互反应，最后得到的基团可以进行相互代替，能够将链接里的酸性物质进行保护，

28、相互分解和替换，这种生物分子链有一定的优点，有较好的分解效果，能够进行较好的生物作用。在生物链环节中的选择性和自主性非常好，但是在选择环节中过程非常长，难以实现非常好的保护，要求的条件也非常多，环境条件、内部反应条件、相互调节环境等都是不可忽视的环节。在以后中我们要进行不断的实验改进，进行长时间的实验，降低实验试剂的浓度，不断查询有关方面的书籍和资料，采用高科技的办法，将实验试剂中的杂质尽量进行去除，把光线、温度、环境内的湿度、干燥度等影响因素降低到最小，只有把这些因素都降低了，才能提高实验的准确度，应该把实验的样品进行精密的测试，找出适合实验进行的方式方法。依照规定进行取样研究，应该适当的利

29、用仪器，进行光的测试，对于试剂的纯度和密度也要进行很好的控制，应该根据实验的特点进行较好的分析研究，不能盲目的进行实验。要把实验要用的材料都准备好，缺一件都会影响实验出来的结果。应该将实验中的水分和湿度进行有效合理的控制。 第四章 结束语齐多夫定在艾滋病研究领域的作用越来越重要，人们一直在对其的合成方法进行研究，自从齐多夫定被科学界发现之后，对于艾滋病和被病毒感染的患者来说，找到好的合成方法无疑会增加他们的信心。使他们能够接受更好的治疗，从而完成学习工作生活。通过实验对齐多夫定进行了科学的合成研究改进，最后得出的结构有好的方面，也有不足，我们要辩证的对待这个事情。应该在实验时把实验的要求都做到

30、位，把一切条件都尽量的满足，避免不良因素对实验结果的影响。保证实验出来的纯度和密度。应该不断的进行实验探究，对齐多夫定的合成方法进行不断的摸索探究，找到最适合的合成办法，目前的合成方法存在一些不足，效果有的不太好，要不断的改正这些缺点，找到收益高、效果好的办法。参考文献1 陈晓岚,柯典典,屈智博,闻东亮,黄梦林,屈凌波.基于“click”反应的齐多夫定的结构修饰A. 中国化学会第十二届全国应用化学年会论文集C. 2011-12陈发普, 余宏宇, 李云华, 等. 齐多夫定的合成J. 中国医药工业杂志, 1996, 27(11): 483-484.3李 伟, 姜玉钦, 黎敏霞, 等. 齐多夫定合成

31、改进J. 河南师范大学学报, 2004, 32(4): 136-137.4姜玉钦, 郝二军, 李 伟, 等. 齐多夫定的合成工艺改进J. 中国医药工业杂志, 2005, 36(6): 323-324.5 何严萍.非核苷类HIV逆转录酶抑制剂6-萘甲基取代HEPT及DABO类似物的分子设计、合成及生物活性研究D. 复旦大学 2004-106 李鑫,朱颐申,应汉杰.侧链羟基氨基酸保护工艺优化研究A. 第一届全国化学工程与生物化工年会论文摘要集(下)C. 2004-27 刘君,张京君,陈雁君,温新民,王惠云,卢英华.胸苷5-位卤代修饰物的合成J. 中国药物化学杂志. 2002-18 郑尚珍,沈序维.

32、在载体试剂上羧酸酰氯化的研究芳香族羧酸和高级脂肪族羧酸的酰氯化反应J. 西北师范大学学报(自然科学版). 1984-2致谢经历了2个多月的时间我终于把这篇论文写完了，在写这篇论文的过程中遇到了不少的困难，本论文能顺利完成首先得衷心地感谢指导张达志老师。无论是在论文的选题实验及撰写阶段，从最初的定题，到资料收集，到写作、修改，到论文定稿，张老师给了我耐心的指导和无私的帮助。都在张老师精心的指导和悉心指导下完成的,张老师严谨踏实的工作态度勇于开拓的创新精神和为人师表的的工作风范为我树立榜样. 其次我要感谢我的同学们，在此之间，同学们因为给了我不少的帮助，在资料的收集和论文的讨论中给了我很大的建议和帮助，在写作上面也给了我很大帮助。真的很谢谢我的同学。再次我要感谢我的车间同事和师傅们，在他们的帮助和指导下，我得到了比较有用的资料，和他们一起工作，一起生活，他们给了我很大的帮助和指导。让我有了很好的，更贴近的资料，让我顺利的完成了论文。最后我要感谢那些参考文献的学者们，是他们的的劳动成果让我顺利的找到了写作资料，让我顺利的完成我的论文。