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1、青蒿素类抗疟药,掌握青蒿素类抗疟疾药物的基本结构和主要性质,第十二章 第二节青蒿素类药物的分析,熟悉青蒿素类抗疟疾药物的鉴别试验和纯度检查方法,了解青蒿素类抗疟疾药物的杂质检查方法,青蒿素类抗疟药,是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有高效、速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。,(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-氧桥-12H-吡喃并4,3-j-1,2-苯并二塞平-10(3H)-酮,青蒿素简介,青蒿素类抗疟药,2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗
2、疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,青蒿素类抗疟药,基本结构,基本性质,鉴别,含量测定,重点内容,倍半萜过氧桥内酯,氧化性 易水解 旋光性 无共轭,碘化钾-淀粉 羟戊酸铁反应 香草醛酸-硫酸,水解后UV法 HPLC,青蒿素类抗疟药,一、青蒿素类药物的基本结构与主要性质,青蒿素,将青蒿素结构中C-10位羰基还原成羟基得到双氢青蒿素(dihydroartemisinin)，进一步烷氧基化得到蒿甲醚(artemether)，而进行酯化可得到青蒿琥酯(artesunate)。,青蒿素类抗疟药,青蒿素类药物的物理性质、
3、鉴别、检查及含量测定,(一)典型药物的结构与物理性质,青蒿素类抗疟药,由于青蒿素类药物分子结构中母核，不具有共轭体系，其紫外吸收光谱的主要是末端吸收。但C-10由于取代基的不同具有一定吸收特征。,(二)主要化学性质,由于青蒿素类是具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，这类化合物具有氧化性。,青蒿素类药物都均有旋光性，均为右旋体药物。青蒿素其比旋度为 +75+78，蒿甲醚其比旋度为+168+173。,青蒿素结构中由于有内酯，在碱性条件下，发生水解，但其他药物由于母核中没有内酯，没法发生水解。,氧化性,旋光性,水解反应,UV吸收特性,青蒿素类抗疟药,二、鉴别试验,(一)、呈色反应 (二)、吸收光谱特征
4、(三)、色谱法,青蒿素类抗疟药,(一) 呈色反应,ChP2010青蒿素的鉴别：取本品约5mg，加无水乙醇0.5ml溶解后，加碘化钾试液0.4ml，稀硫酸2.5ml与淀粉指示液4滴，立即呈紫色。 ChP2010双氢青蒿素片的鉴别：取本品的细粉适量(约相当于双氢青蒿素20mg)，加无水乙醇2ml使双氢青蒿素溶解，滤过，滤液中加碘化钾试液2ml与稀硫酸4ml，摇匀，加淀粉指示液数滴，溶液即显蓝紫色。,由于青蒿素类是具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，这类化合物具有氧化性。在酸性条件能将I-氧化成I2与淀粉指示液，生成蓝紫色。,1. 碘化钾试液-淀粉反应(过氧桥的氧化反应),青蒿素类抗疟药,含有内酯的化合
5、物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件与羟胺作用，生成羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色。ChP2010收载了青蒿素和青蒿琥酯的羟肟酸铁鉴别反应。,2. 羟肟酸铁反应,ChP2010青蒿素的鉴别：取本品约5mg，加无水乙醇0.5ml溶解后，加盐酸羟胺试液0.5ml与氢氧化钠试液0.25ml，置水浴中微沸，放冷后，加盐酸2滴和三氯化铁试液1滴，立即显深紫红色。 ChP2010青蒿琥酯的鉴别：取本品约50mg，加含7盐酸羟胺的乙醇溶液(80100)1ml，再加乙醇制氢氧化钾试液3ml，置水浴中加热至沸，放冷，加稀盐酸至呈酸性，再加三氯化铁试液l滴，即显紫红色。,青蒿素类抗疟药,香草醛-硫酸溶液又称硫
6、酸香兰素显色剂，很多的物质如有机酸、挥发油、甾醇、萜类等都可以显色。,3.香草醛-硫酸反应,ChP2010青蒿琥酯的鉴别：取本品约50mg，加三氯甲烷1ml溶解后，取34滴置白瓷板上，待三氯甲烷挥发后，加2香草醛硫酸溶液1滴，显红色。,硫酸香草醛溶液显色原理:使羧基脱水，增加双键结构，再经双键位移，双分子缩合等反应生成共轭双键系统，又在酸作用下形成阳碳离子盐而显色。是一种通用显色剂。,青蒿素类抗疟药,(二)、吸收光谱特征,青蒿素类抗疟原料药在ChP2010中均采用红外光谱的方法进行鉴别。,1. 红外吸收光谱特征,ChP2010青蒿琥酯片的鉴别：取本品的细粉适量(约相当于青蒿琥酯0.1g)，加1
7、5ml丙酮振摇使溶解，滤过，滤液挥干，残渣用硅胶为干燥剂减压干燥。残渣的红外光吸收图谱应与青蒿琥酯的对照图谱一致。,但是制剂的红外光吸收图谱鉴别须经提取分离，残渣干燥后，进行红外光吸收图谱与对照的图谱比较。,要求所得的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。,青蒿素类抗疟药,由于青蒿素类药物分子结构中母核，不具有共轭体系，其紫外吸收光谱的主要是末端吸收。但C-10由于取代基的不同具有一定吸收特征。ChP2010均未采用本法鉴别所收载青蒿素类药物。,2. 紫外吸收光谱特征,青蒿素类抗疟药,(三)、色谱法,1.利用比较供试品溶液主峰与对照品溶液主峰的保留时间(tR)是否一致或比较供试品溶液所显主斑点的位
8、置和颜色与对照品溶液主斑点的位置和颜色是否相同进行鉴别。 2.HPLC法一般都规定在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 3.青蒿素类抗疟原料药在ChP2010中均采用HPLC的方法进行鉴别。 但制剂中也有采用TLC法进行鉴别。,青蒿素类抗疟药,三、纯度检查,目前青蒿素的制备仍以天然药材分离提取为主，并用于其衍生药物的生产，所以药品中通常都存在结构类似的有关物质，主要通过TLC和HPLC进行检查控制。,ChP2010青蒿素有关物质的TLC检查： 取本品适量，加丙酮溶解制成每1ml中含15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5ml，
9、置100ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，作为对照溶液(1)；精密量取对照溶液(1)5ml，置10ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，作为对照溶液(2)；另取青蒿素对照品和双氢青蒿素对照品，加丙酮溶解并释稀制成每1ml 中含青蒿素10mg和双氢青蒿素0.1mg的混合溶液，作为对照品溶液。吸取上述四种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(沸程6090)-丙酮-冰醋酸(8:2:0.1)为展开剂，展开15cm以上，取出，晾干，喷以含2%香草醛的20%硫酸乙醇溶液，在85加热1020分钟至斑点清晰，对照品溶液应显青蒿素与双氢青蒿素各自的清晰斑点。供试品溶液如显杂质斑点，颜色深于对照溶液(2)主斑点
10、(0.25%)且不深于对照溶液(1)主斑点(0.5%)的斑点不得多于1个，其他杂质斑点的颜色均不得深于对照溶液(2)的主斑点(0.25%)。,青蒿素类抗疟药,四、含量测定,ChP2010双氢青蒿素片的紫外分光光度法测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于双氢青蒿素10 mg)，置50ml量瓶中，加乙醇，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，静置2小时，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另精密称取双氢青蒿素对照品约10mg，置50ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀后，静置2小时，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各1ml，分别置10ml量瓶中，各精密加入乙醇1ml，摇匀，加2%氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，置60恒温水浴中反应30分钟，同时取出，迅速冷至室温，以2%氢氧化钠溶液-乙醇(4:1)为空白，在238nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。,目前青蒿素类原料药物ChP2010中均采用HPLC法进行含量测定，双氢青蒿素片中采用水解后用UV测定法。,青蒿素类抗疟药,Thank You!,