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1、1,中药辐照灭菌控制及验证,目 录,一、中药辐照灭菌相关基本知识； 二、中药辐照灭菌相关标准； 三、中药辐照灭菌的剂量确认； 四、辐照灭菌装置； 五、中药辐照灭菌验证； 六、中药辐射灭菌供方的选择； 七、中药辐照灭菌相关方的职责。,一、中药辐照灭菌相关基本知识,辐照加工（灭菌）： 辐照加工-是利用电离辐射在被辐照物质中产生特定的辐射化学或辐射生物学效应以达到某种利用目的的加工方法。对于中药来说就是利用电离辐射的射线杀灭中药产品中有害微生物的过程。,2、辐照灭菌机理,一、中药辐照灭菌相关基本知识,利用射线对产品实施辐照，射线作用于产品上和产品中的微生物，与其发生一系列辐射化学或辐射生物学效应，直
2、接或间接地破坏产品微生物的核糖核酸（DNA，RNA）、蛋白质和酶等，改变微生物的生物遗传特性，使其失去生物活性，从而达到消毒或者灭菌的目的。,3、辐照灭菌机理,一、中药辐照灭菌相关基本知识,冷消毒 安全 穿透力强 易于控制 工业化规模 另外还有灭菌彻底、无污染、无残留及操作简单快捷等。,不会诱发感生放射性能量（10MeV以上的）， 60Co- 射线产生的放射性能量为1.33MeV和1.17MeV； 60Co放射源是以金属棒的形式存在。,由于射线的能量很大，且质量小、不带电所以其穿透力极强。,60Co- 辐照仅需要控制时间。,一、中药辐照灭菌相关基本知识,4. 辐照加工（灭菌）的特点,5、吸收剂
3、量 absorbed dose 传输到物质单位质量上的电离辐射能的量。 吸收剂量的单位是戈瑞(Gy)，1 Gy=1J/Kg（=100rad）,一、中药辐照灭菌相关基本知识,6、（微）生物负载（ bioburden ） 一件产品/或无菌屏障系统上/或中活微生物的总数对于中药来说可以认为就是产品中的初始污染菌。,一、中药辐照灭菌相关基本知识,一、中药辐照灭菌相关基本知识,7.微生物抗性 微生物随着剂量下降的残存率曲线。,二、中药辐照灭菌相关标准,1、国内体系标准： GB/T 19000-2015质量管理体系 基础和术语 GB/T 19001-2015质量管理体系 要求 GMP药品生产质量管理规范
4、中药辐照灭菌技术指导原则 ISO14971:2007风险管理,二、中药辐照灭菌相关标准,2、国内技术标准： GB 17568 辐照装置设计建造和使用规范 GB 16334 辐照装置食品加工实用剂量学导则 GB/T 16640 辐射加工剂量测量系统的选择和校准导则 GB/T 16509 辐照加工剂量测量不确定度评估导则 GB/T 18524 食品辐照通用技术要求 GB/T 15446 辐射加工剂量学术语 60Co辐射中药灭菌剂量标准卫药发1997第38号 中药辐照灭菌技术指导原则实施细则,1、中药辐照最低灭菌剂量计算公式 SD=D10lgN0/N N：经过辐照后的残存菌数； N0：初始菌数； S
5、D：使残存菌数降至N所实施的吸收剂量。 以上公式是辐照加工中计算辐照剂量的基本公式。,三、中药辐照灭菌的剂量确认,2、D10值： D10值定义为：在规定的条件下，将供试微生物的数量减少90%所需要的剂量或时间。在辐射灭菌中通常用吸收剂量表示，单位是kGy。D10值是显示微生物对射线的抵抗能力的特征值。D10值是针对微生物的种类来说的。,三、中药辐照灭菌的剂量确认,三、中药辐照灭菌的剂量确认,3、常见微生物的D10值： 脊髓灰质炎病毒 0.7-6.5 kGy 单纯疱疹病毒 3.9-4.7 kGy 痘苗病毒 1.6-5.3 kGy 流行性感冒病毒 0.5-5.6 kGy 细菌芽胞(厌氧):肉毒杆菌
6、 1.3-3.4 kGy 细菌芽胞(喜氧):枯草杆菌 1.7-2.5 kGy 破伤风杆菌 2.2-3.3 kGy 革兰氏阳性菌 0.18-0.89 kGy 革兰氏阴性菌 0.029-0.24 kGy 霉菌 0.15-1 kGy 沙门氏菌 0.48-0.69 kGy 大肠杆菌 0.34-1.30 kGy,三、中药辐照灭菌的剂量确认,4、中药最低辐照灭菌剂量确认实例,例如：假设灭菌前初始污染菌数106cfu/g，灭菌到灭菌后的存活菌数100。 根据SD=D10 *lg(N0/N)计算：如果是霉菌，灭菌剂量为 SD=1*lg(106/100)=1*6=6.0 kGy 。 沙门氏菌灭菌剂量 SD=0.
7、69*lg(106/100)=0.69*6=4.2kGy 大肠杆菌灭菌剂量 SD=1.3*lg(106/100)=1.3*6=7.8kGy。,5、中药产品最大耐受剂量确认 中药辐照灭菌在不影响原料或制剂的安全性、有效性及稳定性的原则下，产品的材质（包括包装材料）经过辐照，可以允许的最大变化所对应的辐照剂量。该剂量需要验证确认。 对于灭菌保证水平（SAL）要达到10-6的产品，需要采用GB/T 18280-2015 idtISO 11137-Sterilization of health care products-Radiation标准进行灭菌剂量确认。,三、中药辐照灭菌的剂量确认,6、中药辐
8、照灭菌技术指导原则建议尽可能采用低剂量辐照灭菌，中药最大总体平均辐照剂量原则上不超过10kGy。紫菀、锦灯笼、乳香、天竺黄、补骨脂等药材、饮片、药粉，以及含有前述一种以上或多种原料的中药半成品原粉建议辐照剂量不超过3kGy。 龙胆、秦艽药材、饮片、药粉及含有龙胆、秦艽的半成品原粉不得辐照。,三、中药辐照灭菌的剂量确认,1、辐照装置,四、辐照灭菌装置,2、 辐照装置分类,四、辐照灭菌装置,1、静态分批辐照装置：是产品分批置于一定辐照位置，辐照过程中，辐射源和产品均不移动的装置。 2、动态连续辐照装置：是产品以一定的传输速度均匀连续地通过辐射场接受辐照的装置。 3、动态步进辐照装置：产品送入辐照室
9、内在工位上停留一定时间，产品移动到下一个辐照工位再停留相同时间，依次前进，直至送出辐照室。 4、产品流动辐照装置：某些产品如酒、谷物、面粉等在散装隋况下一边流动，一边通过辐射场接受辐照。 目前国际先进辐照装置主要是动态步进辐照装置。,3、 辐照装置组成,1、放射源：钴-60或是铯-137； 2、放射源源架及其操作系统； 3、屏蔽防护系统：辐照室屏蔽系统，放射源屏蔽系统； 4、辐照产品输送系统：5、控制系统：放射源升降的控制，产品输送系统控制，数据管理和监控系统； 6、剂量测量系统；7、安全联锁控制系统；8、通风系统； 9、贮源水井及水处理系统。,四、辐照灭菌装置,4、辐照装置传输系统,四、辐照
10、灭菌装置,5、辐照装置控制系统,四、辐照灭菌装置,1、安装鉴定 IQ,安装鉴定的目的是证明辐射源、与其配套的设备和测量仪器是按相关的技术规范进行提供并安装 安装确认活动应包括： 提供设备相关文件； 设备测试； 设备校准； 详细要求参考中药辐照灭菌技术指导原则实施细则。,1辐照装置的技术规格和参数 2辐照装置（源）位置的说明 3与传输系统有关的结构和参数说明 4辐照容器的尺寸、材料和结构说明 5操作辐照装置和传输系统的说明 6对r装置，表明源活度测量日期的证书及在源架中的位置 7对辐照装置更改的记录,五、中药辐照灭菌的验证,2、运行鉴定 OQ,运行鉴定的目的是证明已安装的辐照装置能在标准可接受范
11、围内运行和给予适当的剂量。这可通过确定剂量分布的剂量分布实验和确定与剂量分布相关的过程参数来完成。 确认：最大、最小剂量区域；常规点和最值剂量关系；不均匀度,五、中药辐照灭菌的验证,3、运行鉴定 OQ,五、中药辐照灭菌的验证,五、中药辐照灭菌的验证,4、性能鉴定 PQ,PQ：中药产品的剂量场分布测试 从产品剂量分布测试中获得的数据可用于识别产品内最大和最小剂量的位置和数值大小,并且能表示监测位置的剂量与产品内最大和最小剂量、总体平均辐照剂量之间的关系，同时需要满足中药产品被确认的辐照剂量范围要求。,五、中药辐照灭菌的验证,5、性能鉴定 PQ,五、中药辐照灭菌的验证,6、灭菌剂量的保持 生物负载
12、监测-控制微生物的数量 建立灭菌剂量的优点：不必每一次灭菌都做建立灭菌剂量试验。 使用灭菌剂量的前提：生物负载的数量和种类相对稳定。,五、中药辐照灭菌的验证,1、按照ISO 9001质量管理体系要求选择和审核辐照单位，以保障研究和生产过程中的中药质量。 2、中药辐照装置在应获得环保部门颁发的辐射安全许可证并在食品药品监督管理局备案。 3、辐照装置设计和辐射防护安全应符合GB 17568及GB 10252的要求，并满足良好卫生规范规定要求。,六、中药辐照灭菌供方的选择,3、辐照装置应配备足够的、经培训并取得法定资格的工作人员，例如注册核安全工程师、放射工作人员、环保护核与辐射安全培训。 4、辐照
13、装置的过程控制应建立包括剂量测定在内的完整记录 5、辐照设备和相关记录应向相关主管部门的检查人员公开。,六、中药辐照灭菌供方的选择,1、 中药产品生产商： 1、按照国家相关法律法规要求，以及国家标准建立产品辐照最低灭菌剂量及辐照最大可接受剂量； 2、辐射灭菌的中药生产企业应向省级食品药品监管部门申报：明确电离辐射灭菌技术在中药制造过程中的具体实施环节。明确中药是部分还是全部采取电离辐射灭菌。明确辐照灭菌前后有效成分或指标的变化情况；明确辐照灭菌前后与适应症相关的药效指标有效性的差异；明确电离辐射对灭菌包装材料的影响；明确所选择的辐照供应商。 3、产品的生产过程按照GMP要求及相关规范控制； 4
14、、对产品的微生物数量、种类的监控； 5、辐照灭菌产品的最终放行。,七、中药辐照灭菌相关方的职责,2、实验室 1、按照ISO17025-2008标准的要求建立并维持质量体系（认可实验室）； 2、按照中华人民共和国药典2010版 附录 微生物限度检查法ISO11737-1:2006标准方法的要求完成实验。,七、中药辐照灭菌相关方的职责,3、辐照供应商: 1、按照国家法律法规以及相关国家标准设计建造辐照装置，同时满足政府相关管理（体系）要求。 2、按照顾客要求实施辐照剂量； 3、辐照过程的有效控制（品名、批号、包装尺寸、毛重、要求最小剂量及最大剂量；产品外包装情况：破损、污染、虫害等；辐照运行、质量
15、检验（剂量溯源、仪器设备检定） 3、辐照剂量证明文件（批记录）,七、中药辐照灭菌相关方的职责,生产机构 生产并拥有 产品,实验室 提供辐照参数,辐射机构 提供辐照加工服务,中药辐照灭菌相关方的关系,委 托 提 供 辐 照 参 数,提供检测报告,提 供 剂 量 检 测 报 告,委 提 供 辐 照 加 工 服 务,委托常规辐照加工检测,提供常规辐照加工检测,辐照灭菌通用技术规范,产品和包装材料评价,灭菌剂量选择,设备校准,设备测试,设备文件,产品剂量分布图,产品装载模式 的确定,文件汇总审评批准,校准程序,辐照装置再鉴定,灭菌剂量审核,辐照装置 剂量分布图,2.安装鉴定,3.加工确定,4.认证,5.认证保持,1.产品鉴定,问题及回答,? ? ? ?,