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1、HER2阳性乳腺癌全新靶向药物 吡咯替尼,吡咯替尼科室会,1. 乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率榜首,W chen, et al. Chin J Cancer Res 2018;30(1):1-12.,乳腺癌是中国女性发病率第一大肿瘤，由于名人效应近年社会影响极大,27.9万,6.6万,2. 乳腺癌居女性恶性肿瘤死亡率第5位,3. 多名中外名人罹患乳腺癌,吡咯替尼科室会,St Gallen (2015),NCCN (2018),ESMO (2015),CSCO (2018),HER2阳性乳腺癌需要进行抗HER2治疗 HER2阳性乳腺癌的全程：新辅助/辅助/晚期一线/二线/多线 均需要进行抗HER2治
2、疗,抗HER2治疗是乳腺癌分子分型中HER2阳性乳腺癌的关键治疗,各大指南均推荐，乳腺癌应按照分子分型进行治疗,吡咯替尼科室会,HER2阳性乳腺癌预后极差, 但抗HER2治疗足以改变这一自然病程 HER2阳性乳腺癌的前世今生,1. 1987年首次发现HER2过表达与乳腺癌预后的关系1,3. 得益于抗HER2治疗，HER2阳性乳腺癌的生存率得到了显著改善3,2. 长期随访发现其10年生存率明显低于其他亚型2,配对分析1986年-1992年间和2004-2008年间的两组I-III期乳腺癌患者的复发模式，共纳入7178例患者。主要终点为根据生物标志物状态的复发风险率(HRR),1986-1992年
3、 无抗HER2治疗,2004-2008年 抗HER2治疗普及后,吡咯替尼科室会,中国目前已上市抗HER2治疗药物一览， 重磅新药吡咯替尼在18年上市,2003年,2013年,曲妥珠单抗-赫赛汀,2018年,吡咯替尼-艾瑞妮,拉帕替尼-泰立沙,从最早赫赛汀获批一线治疗开始到拉帕替尼的上市，经历漫长空白期之后迎来吡咯替尼,吡咯替尼科室会,从作用靶点、机制、药物特点看不同的抗HER2治疗药物,吡咯替尼科室会,H+化疗,H,HT,T,TH,TCH,H0648g1,EGF1001514,EGF1049005,M770012,BCIRG 0073,拉帕替尼+化疗,化疗,拉帕替尼+H,H,mTTP（月）,m
4、TTP（月）,mTTP（月）,7.4,4.6,11.7,6.1,11.1,10.4,8.4,4.4,12,8.1,mTTP（月）,mPFS（周）,尽管已有两个药物，但是目前难以完全满足治疗需求,1. Slamon D, et al. N Engl J Med 2001;344;78392. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005;23 (19) :4265-74. 3. Valero V, et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56. 4. Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28
5、;355(26):2733-43. 5. Kimberly L, et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1124-1130.,复发转移性乳腺癌抗HER2治疗如何选择？,晚期一线选择曲妥珠单抗，平均TTP不足12个月,曲妥珠单抗治疗进展后选择拉帕替尼，平均TTP仅8个月,吡咯替尼科室会,现有的两种抗HER2药物难以完全满足治疗需求,曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于辅助治疗（随访时间）,复发风险所降低的比例,曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于新辅助治疗,病理学完全缓解率（pCR）,曲妥珠单抗辅助治疗所降低的复发风险不足一半6-9,曲妥珠单抗新辅助治疗，四成患者无法达到pCR1-
6、5,曲妥珠单抗在新辅助治疗/辅助治疗中依然有大量患者疗效不佳,曲妥珠单抗可能的耐药机制10-11,HER2基因扩增/蛋白高表达,HER2结合位点受损,HER2与雌激素受体间的相互作用,HER2下游信号转导通路的激活,其他酪氨酸酶受体及膜蛋白表达增加,细胞周期及凋亡机理的改变,乳腺癌细胞多基因突变,1. Buzdar AU, et al. ASCO 2009.Abstr 221. 2. Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res. 2007 13(1): 228-33. 3. Untch M, et al. SABCS 2010. Abstr S3-1. 4. Basel
7、ga J, et al. SABCS 2010.Abstr S3-3. 5. Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. 6. Perez EA,et al. J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3366-73 7. Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83 8. Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36. 9. Cameron D, et al. Lancet. 2017
8、Mar 25;389(10075):1195-1205. 10. Escriv-de-Roman S, et al. Breast. 2018 Jun;39:80-88. 11. Moasser MM, et al. Oncogene. 2007;26:6469-87.,吡咯替尼科室会,通用名：马来酸吡咯替尼片 英文名：Pyrotinib Maleate Tablets 商品名：艾瑞妮 分子式：C32H31ClN6O32C4H4O4 分子量：815.22,1.1类创新药，国家重大专项支持,HER1、HER2、HER4 三靶点、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,分子结构式,Li X,et
9、 al. Eur J Pharm Sci. 2017;110:51-61,吡咯替尼简介,吡咯替尼科室会,吡咯替尼问世创下的行业记录,在国内原研新药中，第一个凭借I期研究结果登上JCO级别杂志,仅凭II期研究结果，2017年被CFDA列入优先审评,II期研究结果被SABCS列入2017年度回顾,吡咯替尼科室会,ErbB1 (EGFR/HER1) ErbB2（HER2/neu）,胞外配体结合区,跨膜区,胞内酪氨酸激酶结构域,吡咯替尼,吡咯替尼,ErbB3（ HER3） ErbB4（HER4）,Li X,et al. Eur J Pharm Sci. 2017;110:51-61,与HER1、HER
10、2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合 阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化 阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长,吡咯替尼,吡咯替尼作用机制,吡咯替尼科室会,曲妥珠单抗,拉帕替尼（可逆TKI）,艾瑞妮（不可逆TKI）,拉帕替尼（可逆TKI）,艾瑞妮（不可逆TKI）,艾瑞妮（不可逆TKI）,HER1,HER2,HER3,HER4,胞外配体结合区,跨膜区,胞内酪氨酸激酶结构域,从作用机制角度，吡咯替尼为何优于曲妥珠单抗、拉帕替尼,吡咯替尼科室会,研究对象：HER2阳性晚期乳腺癌的患者 研究设计：单臂、开放、单中心、剂量爬坡设计 给药方式：每日1次，早餐后 30 分钟内口服
11、给药， 连续给药，28天为1周期,ORR：50% ORR (400mg剂量组)：87.5%,I期研究证实单药即有很高缩瘤率，获得国际关注,Lancet Oncol对I期研究的点评,1. Ma F, et al. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. 2. Gourd E. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):e643.,吡咯替尼科室会,研究目的：评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性 试验设计：随机、开放、阳性药平行对照、多中心的I/II期临床研究 主要终
12、点指标: ORR 样本量： 128例,HER2阳性晚期乳腺癌 （N=128） 既往用过/未用过赫赛汀且既往2线化疗,1:1 分层随机,PD/不耐受,试验组 吡咯替尼+卡培他滨（n=65）,对照组 拉帕替尼+卡培他滨（n=63）,安全性 ORR PFS TTP DoR OS,分层因素：既往是否用过曲妥珠单抗,Xu et al SABCS 2017,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究-设计,吡咯替尼科室会,中位PFS： 18.1个月 vs 7.0个月,Binghe Xu, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium - December 5-9, 2
13、017.PD 3-08.,吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨,客观缓解率（ORR）： 78.5% vs 57.1%,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究-疗效,吡咯替尼科室会,吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨 既往未用过曲妥珠单抗亚组：中位PFS：18.1月vs 5.6月 既往用过曲妥珠单抗亚组：吡咯替尼组中位PFS尚未达到，但与拉帕替尼组间已显现显著差异（P=0.0031）,既往用/未用过曲妥珠单抗亚组分析,亚组分析结果 既往用/未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组PFS均显著优于拉帕替尼组,吡咯替尼科室会,吡咯替尼II期研究2,1. Roche data on fil
14、e. 2.Xu et al SABCS 2017,曲妥珠单抗：M77001研究1,曲妥珠单抗（H）+多西他赛（D） vs 多西他赛（D） 中位PFS：10.6月vs 5.7月,吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨 中位PFS：18.1月vs 5.6月,HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比 吡咯替尼比曲妥珠单抗能够更好的延缓疾病进展,吡咯替尼科室会,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗： CLEOPATRA研究1,曲妥珠单抗（T）+帕妥珠单抗（P）+多西他赛（D）vs 曲妥珠单抗（T）+多西他赛（D） 中位PFS：18.5月vs 12.4月,吡咯替尼II期研究2,吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼
15、+卡培他滨 中位PFS：18.1月vs 5.6月,1. Baselga J, et al. 2011 SABCS Abstract S5-5. 2. Xu et al SABCS 2017,HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比 吡咯替尼单靶与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶疗效相当,吡咯替尼科室会,中位PFS： 18.1个月 vs 7.0个月,Binghe Xu, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium - December 5-9, 2017.PD 3-08.,吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨,客观缓解率（ORR）： 78.5% vs
16、57.1%,HER2阳性乳腺癌晚期二线靶向药物对比 吡咯替尼联合卡培他滨在PFS及ORR上均显著优于拉帕替尼联合卡培他滨,吡咯替尼科室会,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究,治疗期间发生率10%的不良事件（待续）,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究-安全性,吡咯替尼科室会,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究,治疗期间发生率10%的不良事件（续上表）,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究-安全性,吡咯替尼科室会,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究 严重不良事件（SAE）,吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌期研究-安全性,吡咯替尼科室会,15.4%,81.5%,1-2级
17、腹泻,3级腹泻,吡咯替尼联合卡培他滨用于晚期乳腺癌治疗的总的腹泻发生率为96.9%，但3级腹泻的发生率仅为15.4%,首次腹泻发生时间较早，第1周期是腹泻的高发期。75%首次腹泻发生在用药第1-4天 半数的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天 经过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数的腹泻是可逆的，小部分腹泻持续，但仍然可以控制在1级水平 随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增长趋势,腹泻呈短期、频繁、可恢复的特点,未发生腹泻,3.1%,半数的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天,吡咯替尼科室会,总结,独特的药物机制带来比传统抗体和TKI更强的肿瘤抑制作用 显著延长无疾病进展生存期【PFS 18.1月 vs. 7.0月; (HR: 0.363)】 客观缓解率高【ORR 78.5% vs 57.1%】 搭配其他抗HER2药物可以达到更好的疗效 安全性良好，口服方便，适合长期使用,吡咯替尼科室会,此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢你的支持，我们会努力做得更好！,