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1、四氢吡喃保护基团的选择性保护与解保护研究 浙江大学 硕士学位论文 姓名：吴筱星 申请学位级别：硕士 专业：有机化学 指导教师：王彦广 20040301 浙江人学顺学位沦文 摘要 在多官能团复杂有机化合物如寡糖、糖苷等的合成中，羟基的选择性保护与解保护是常用的重要策略。本论文以羟基的四氢吡喃保护基团（）为研究对象，采用了两种不同的催化剂，在努力寻求更温和更快捷更具选择性的反应条件中，拓展了四氢吡喃保护基团选择性保护与解保护的方法学。主要内容和结果如下： 探索了在（）催化下羟基的四氢吡喃醚保护基团的选择性保护与 解保护方法学。发现以四氢呋喃为溶剂，在室温和（）催化下，伯醇能够与二氢吡哺（）反应得到
2、醇的四氢毗喃醚，而仲羟基、叔羟基以及酚羟基则不反应；若以乙腈为溶剂，在（）催化下加热回流，保护的伯醇以及酚能够有效地解保护。与文献报道的方法相比较，这种新方法具有以下优点：（）同一催化剂能够通过改变反应条件而完成选择性保护与解保护反应，反应类型新颖；（）反应条件十分温和：（）反应具有高选择性；（）产率高（保护反应：，解保护反应：）。发展了用脱羟基醚保护基团的新方法。在室温下，中及 当量存在下，醇和酚羟基的保护基团都能有效地解保护。更妙的是，在中及当量存在下，酚羟基的保护基团能够有效地解保护，而醇羟基的保护基团则保持稳定。与文献报道的方法相比较，本体系具有以下的优点：（）反应时间较短（），产率较
3、高；（）反应条件温和；（）仅仅通过溶剂的改变，即可在醇羟基醚存在条件下选择性地将酚羟基的保护基团解保护。关籍；矾四氢吡哺醚，保护基团，保护，解保护，合成。 浙江人学钡学位论文 ，（）， ： （）（ ，（） ， ，：（）， 浙江人学倾学位论文 第一章绪论 引苦 对于多官能团化合物，有时我们需要某个位点发生反应而其它官能团保持不变，所以官能团保护和多样的保护方法便应运而生。在有机合成中，羟基的保护与解保护方法变得越来越重要。当超过一个以上的羟基需要被保护的时候，合成所用的传统方法一般是先选择性地保护这些基团，完成后续反应后，再选择性地将这些保护基团脱除。同时，在不同的保护基团被选择性的脱去时，要求
4、同一分子中的其它羟基保护基团并无改变。目前，羟基的保护方法有很多（，如：将羟基转变成酯（如甲酯、乙酯、叔丁酯，碳酸酯等），醚（如四氢吡喃醚、硅醚、苄基醚、甲基醚等）。自（于年首次把保护基（）引入到有机合成中以来，由于其价格便宜，易于存放，对非酸性试剂稳定以及易于脱除的特点，因此在有机合成上得以广泛的应用。属于这一类的保护基团通常有以下几种（）。 汊 洲从 （） （）且、吼（一） 用四氢吡嘀醚保护光学活性的醇羟基时，由于新引进一个手性中心，将得到非对映异构体的混合物，这给分离纯化带来了困难，并严重影响到反应产率。 浙江人学硕：学位论文 为此，等人改用了一甲氧基四氢吡喃醚（）作为保护基团，问题迎刃
5、而解（）。 基于四氢吡哺醚保护基作为重要的羟基保护基团，这早对四氢吡喃醚保护基的保护和解保护作一个总结。 四氢毗喃保护基团的引入 由于反应体系不是一成不变的，所以在不同的实验条件下引入四氢吡喃醚保护基的研究就变得非常必要。通常而言，保护基团可以在质子酸、酸、碱性、中性、过渡金属以及非均相催化剂催化下实现对羟基的保护。下面将分类讨论。 在质子酸条件下引入四氢吡喃醚保护基 为了引入四氢吡喃醚保护基，年以前，相对于盐酸、磷酰氯和等而言，对甲苯磺酸（）是最有效的催化四氢吡喃化的试剂。年，（首次报道使用对甲苯磺酸的吡啶盐（），反应条件是在二氯甲烷中室温搅拌。这个催化剂呈现弱酸性（），它大大地缩短了反应时
6、间，提高了反应产率，并且可用于一些含对酸敏感的基团的化合物中的羟基的保护，如下图（），化合物中的环氧乙烷并不会开环，从而取代了的位置，成了我们现在最常用的四氢吡喃化的催化剂。 ， ?，瓤 浙江大学硕学位论文 （在一一（）体系中，插入电极，并通入微量的电流，利用当场产生的，可以有效地催化四氢毗哺化反应。这一转化能在数分钟内完成。 （报道了利用催化量的（）在中，室温下，可以有效地实现对叔醇的保护，其效果比用的催化剂要好（）。 卜。 （在，以作为催化剂，回流条件下得到醚。如果把试剂改成甲醇，回流后又可以使醚解保护，得到相应的醇。另外文献还指出，一些酸性保护基如、丙缩酮在该条件下不受影响（）。 、?，
7、 ， （报道了（）在室温下，以作溶剂，可以完成四氢吡喃化反应。其可能的机理是，与醇发生发应，生成的催化了该反应（）。 蔷；。一塑画脚 暴昌人一！，、一，一，、。： 浙江人学硕士学位论文 （利用作为催化剂，室温下即可实现二醇的单保护。是从亚硫酰氯与硅胶中制备而来的。如果反应只加亚硫酰氯而不加入硅胶，则反应的产率和选择性都会下降（）。 （） （） 与使用一一 （）和（【）两种离子液作为反应介质，研究了、等质子酸催化苯乙醇与反应的结果。以作催化剂，则反应不完全；而以、这两个更温和一些的催化剂，则几乎能定量反应且为不可逆过程（）。而且离子液这种反应介质可以至少重复使用次而不会降低反应的效率，所以大大降
8、低了反应溶剂给环境带来的不利影响。 盯（） 一 在酸条件下引入四氢吡喃醚保护基 是最早报道用酸作为催化剂来催化四氢吡喃化反应的。他选用的酸是?，主要保护的对象是中的羟基，这 浙江大学坝学位论文 在早期是一个很好的催化剂（）。 、?一 ，气。“。岫硼山卜仃。卜 （）报道了?作为催化剂，在。之间，一般反应半个小时，即可以完成用醚对羟基的保护。而且，该反应是不需要溶剂的，这样对环境就更加友好。更值得一提的是，该方法也能实现，醇的单羟基醚保护（）。 接下来，）使用，在中回流个小时，即可高产率地得到四氢吡喃醚。文献还就二醇的保护进行了研究，发现可以选择地保护其中一个羟基。 在碱性条件下引入四氢吡哺醚保护
9、基 （）研究了?在碱性条件下可以促进醇取代苯砜基的反应所以他采用苯砜基取代的四氢吡喃和醇作为起始原料，在的碱性条件下，加入的?，室温搅拌过夜，从而实现对羟基的保护。文献中也说明了一苯砜基取代的四氢呋晡与醇在该条件下也能反应。由于四氢毗喃基砜商业可得，并且反应是在碱性条件下进行的，所以大大地扩展了醚保护羟基的范围（）。 浙江人学倾学位论文 ，、 ：、，、，卜艮，一 在中性条件下引入四氢吡喃醚保护基 ”报道在溶剂中，加入催化量的，一，（），可以使醇转化成相应的四氢吡喃醚，产率非常高。该反应是在中性条件下进行的，所以即使被保护的醇中含用对酸敏感的官能团，比如烯丙型羟基、环氧化物等，也会稳定存在。 为
10、了更好地实现对，一二醇的单醚化，肌（”在溶剂中，加入了催化量的，微波辐射，可以得到左右的单一醚化产物和的双醚化产物；如果在回流状态下，后，醇几乎可以定量转化为醚化产物，但选择性就大大降低（；）；在室温条件下，该反应也能缓慢进行，但没有选择性（）。研究还表明，在所有情况下，有左右的二醇不会发生反应，而且反应的产率和选择性取决于微波的功率和反应时间（）。 一（）亓一（） 在过渡金属催化下引入四氢吡喃醚保护基 虽然过渡金属在催化醇与二氢吡喃的加成反应中常常扮演酸的角色，但由于在催化该反应中，所用到的过渡金属非常多，有（鼬、（、（）、四乙酰丙酮络钼山、（）（）（）（）、?“、（）（“，所以在此分类另述
11、。 浙江人学硕学位论文 ）在论述乙烯基醚与醇的加成反应中，选用了作为催化剂，在溶剂中室温搅拌个小时，反应就可很好完成。如果在反应体系中加入滴的醋酸酐，则反应时问可以缩短至个小时。 ）报道了在干燥的溶剂中，以硝酸铈铵（）为催化剂，室温下搅拌即可很好地完成由醇到四氢吡喃醚的转化。虽然在反应过程中，二级醇的保护比一级醇的保护来得慢，但如果加入两倍过量的，则能同时对这两种醇进行保护。 后来，对的催化反应做了进一步的研究，并把它用在了一脱氧糖苷的合成中。由于竞争反应的存在，不是在所有的条件下烯糖与醇的加成都生成糖苷的。用的催化则可以很好地让两者加成为一脱氧糖苷，只有少量的产物生成。在通常情况下，一糖苷是
12、主要产物（）。 ，辩髑卜 帕、固夕蕊酸 文献还对反应的机理（）进行了研究，提出与醇反应生成，产生的活化了烯糖（或二氢吡喃），促进了一脱氧糖苷（或四氢吡喃醚）的形成。 浙江大学硕：学位论文 ： （）（）【（）（）（） 由于杂多酸（）的酸性和氧化还原性质，杂多酸在催化各种非均相催化剂在该反应过程中，通常是释放出或作为酸，从而是一种微孔径的离子交换树脂，其中含有强酸性的一基化学转化中得到广泛应用。（勤报道了杂多酸在催化四氢吡喃化反应中的结果。他发现杂多酸、】、都能催化这个反应。并系统地研究了】（，四个中酸性最强的）、】（，四个中酸性最弱的）的催化效果，发现两个催化剂对各种形式的醇都有很好的催化性能；
13、至于酚羟基，只有苯酚能被很好地保护，如果苯环上含有吸电子和供电子的取代基，则酚羟基变成四氢吡喃醚的转化率就很低。在非均相催化剂催化下引入四氢吡喃醚保护基能有效地催化四氢吡喃化反应。而且，由于非均相催化剂通常具有可重复使用（树脂类）或不需溶剂等优点，所以一直以来得到广泛的研究。 浙江大学硕。学位论义 团。（）把它用于四氢吡哺化反应的催化，这使得工作变得异常简单，通过过滤，树脂又可被回收利用。一是一个功能非常强大的催化剂，即使是对羟基位阻较大的酚，比如儿茶酚（），也能在正己烷溶剂中以的产率得到取代的四氢吡喃基衍生物。 。报道了使用?在催化四氢吡喃化反应中的效果，相比较于其他更强酸性的树脂催化剂，使
14、用?可以在没有溶剂的条件下发生反应，而仅仅需要加入过量的二氢吡哺。而且不象其他树脂那样，它是一个更温和的催化剂，所以它不会产生过量的二氢吡哺的聚合物。再则，该树脂可以更多次重复回收使用而不会降低催化活性，所以用不着酸化后再生。 在文献中探讨了和一（）非均相催化剂在没有溶剂的条件下催化的结果。总的说来，比非均相催化剂有更好的效果，这是由于的表面有更高的酸性。接着，小组又采用了）催化，它是一种天然的纤维状水合硅酸镁盐，能有效地把醇和酚转化为四氢吡喃醚，虽然邻位甲基的位阻会影响到反应的产率，但和等催化剂在相同的条件下根本就不能催化该反应。 （愀峙艮道了在无溶剂的条件下，在。时，能很好地实现对醇或酚的
15、羟基的保护，反应时间一般为，但对于苄醇、烯丙醇、叔丁醇，则要适当延长反应时间（）。 四氢吡喃保护基团的解保护 对于四氢吡喃醚基团的解保护，也有很多试剂被使用。上面提到的也可用于解保护。由于四氢毗喃醚是一个缩醛形式的基团，所以它的解保护多为 浙江大学颁学位论文 酸水解，然而，它也可以在中性或还原性条件下被脱除钔。 四氢毗喃醚基在酸性条件下解保护 在化合物的全合成过程中，其中一步反应就是要把中间产物的醚的保护基团解保护。他用作为催化剂，在甲醇溶液中室温搅拌，即可以的产率得到相应的醇，接着在醚中用活化的氧化，生成相应的醛（）。 伸吖一池。一。“ （）发现利用，二，、中可以将保护基脱除，而分子的硅基保
16、护基却不受影响。如果把溶剂改换成，则保护基的解保护效果要差些；如果把溶剂改成和，则反应基本不迸行。所以有可能在该反应中扮演重要角色（）。 厂，、，甲 卜 （报道了杂多酸（）（）可以很好地脱除羟基的保护基。由于酸是一种固体酸，所以可以消除无机酸潜在的环境危害。发现硅胶负载的酸也能很好地促进该反应的发生。这样催化剂就便于分离，可以回收利用而没有降低其催化活性。 （首次把用于醇的：醚的解保护中，虽然该催化剂在此以前已经被用于醇的四氢吡喃化反应中。一级、二级、三级醇和芳香族的四氢吡喃醚都能在甲醇中被该催化剂很好的脱除，只有萘酚的醚在延长反应时间和回流的条件下仍然没有反应。文献进一步研究表明， 浙江人学
17、硕学位论文 在该条件下脱除醚的保护时，分子中含有的一、一、一、等基团不受影响；而、（）一等基团在该条件下不能稳定存在（）。 ，迎。卜，赶一。 四氢吡哺醚基在中性条件下解保护 通常的保护基的解保护都在酸性水解条件下进行，然而（）发现，一（）也能有效地促进保护基的解保护，但溶剂必须是湿的（：）。这个解保护有可能是单电子转移机理。 四氢吡喃醚基在还原条件下解保护 四氢吡喃醚实际上是一个羟基戊醛和醇的混合（分子内和分子间的）缩醛。（）曾经报道用当量的一还原切断保护基，然而该方法只是切断了环内的键，并没有真正脱除保护基（）。 ， 士，（）一 （在干燥的中，以作为催化剂，并加入当量的?，可以有效地还原切断
18、环外，键，从而达到脱除珀保护基的目的（）。 ， ， 浙江人学顾学位论文 由于醛比基团更容易还原，所以如果分子中含有醛基，还用?还原脱除基的保护，则有可能生成混合物（）。 厂氐卜也巳乩。卜心 ，一 ：；：（） 将四氢吡喃醚保护基转化成其它基团 取代反应 由于化学反应诸多因素的影响，所以没有任何一种保护基团是普适的。对于一定的反应条件，必须认真选择合适的保护基团。如果反应条件发生改变，经常要求更换保护基团。若能一步完成其转化，将极大地方便实验操作并提高合成效率。近些年来，一些有关把醚直接转化成其它基团的文献慢慢增多。下面是这方面的综述。 （）被取代： 醚是对酸敏感的保护基团，而是对碱敏感的基团，如
19、果能一步完成它们的转变，将提高糖、大环内酯、生物信息素等天然产物的全合成效率。 （用的和的，在无水中反应，可以把醚转化成醋酸酯衍生物（）。 （） 、?，人斟一 采用（）作催化剂，在不同的溶剂和温度下，改变催化剂的用量和反应时间，从而实现对醇的醚保护，醇的保护基团的解保护， 浙江大学硕学位论文 以及把醚转化成乙酰基（）。 ，、 ，、 （）（、。，磊。卜 竺，卜 。， ，一 （），几 ， ， （）被硅醚取代： （报道了在溶液中，控制反应温度在，加入的，搅拌半小时后加入的，然后再反应，高产率地得到取代的产物。只是该方法对烯炳基和叔醇型醚没有效果。反应的机理是生成了氧锚离子中间体，然后发生后续的取代反
20、应（）。 、竺竺， 、（ 叮囟。“。一一。皇一一）州 （在文献中报道了两种反应体系把醚转化成硅醚。通常而言在这种情况下，酚羟基的醚比脂肪族的伸醚的转化率高（）。 一 （） 卜 浙江大学倾学位论文 为了讨论这种方法的实用性，又对，一二醇的双羟基保护的醚进行了研究，发现反应如下（）： 、， 人了 ：。一赢斗、。一 （ 可见，对于，二醇，两个羟基被或基团保护时，用（）和处理后，生成相应的二叔丁基硅基取代的衍生物。 （）被其它基团取代： （和报道了在氯化硅石（一）和的非均相状态下，可以把硅醚和醚有效地转化成相应的碘化物。该反应具有很好的选择性：苄基、烯炳基、炔炳基的、醚能很顺利地转化成碘化物：而普通脂
21、肪族的、醚在该条件下不发生反应（）。 、 卜卜，阮，（，） ， ，：一（） （在合成的中间步骤中，在溶液中，控制反应温度为，加入拘，以作为催化剂，得到一被苯基取代的产物。文献中讨论了加入催化量（）和过量的（）的效果，发现反应产率没什么改变，但加入过量，反应时间由原来的变成了（）。 浙江大学倾：学位论文 ， ，、沁一磊卜 氧化脱除生成羰基化合物 ”使用（）试剂，在回流的中，可以对醚进行氧化脱除，生成相应的醛或酮；在回流的中，可以对醚进行氧化脱除，生成相应的醛或酮。鉴于此，在回流的中，同时存在醚和醚时，则该试剂可以选择性地对进行氧化脱除，而醚保持稳定（）。 （） ！ 一 （；一（） 一产。！ 不久
22、后，采用和两种体系，醚在回流的中反应，即可以较高产率得到羰基化合物。文献也对缩醛和缩酮在该条件下的氧化脱除进行了研究，发现醚可以优先选择性地被氧化脱除（）。 州洲一砜?竺！竺 十一 ： （报道在无溶剂条件下，用湿的支载的，在微波辐射下，可以把醚和三甲基硅醚转化成相应的羰基化合物。如果体系中不加入湿的 浙江人学硕擘位论文 ，则反应不能进行；如果体系中加入的是干的，则产物中有相当数量的醚和醇没有转化成羰基化合物（）。 。 ，！ 山一一一，。夕。 或 （）报道了（）在加入作催化剂，以作溶剂，在室温和回流条件下，都能很有效地将醚和三甲基硅醚转化成相应的醛或酮，但该条件并不适用于脂肪族和烯炳基型醚的氧化
23、脱除。而且，如果苯环上中含有一和时，将大大降低反应性能，这可能是由于与这些官能团络合的缘故（）。 ！ 卜?， 或 结束语 以上即为四氢吡哺醚醚的各种保护与解保护的典型方法。当然，由于四氢毗哺醚的保护和解保护一直在受到化学家们的关注，方法的多样性也是很明显的。我，目信，在有机合成的复杂性同益凸显的背景下，四氢吡喃醚的保护和解保护方法将有更大的发展要求，这主要表现在对于四氢吡喃醚的保护和解保护要求将越来越苛刻，例如在反应速度尽可能地快，反应条件温和，且要求选择性好，以及对于反应的底物尤其是天然产物的无毒性等方面的要求。 我们选题的过程中，就是针对以上的一些反应，选用合适的催化剂对四氢吡喃醚的保护和解保护的方面加以研究，以期找到更加适合现代反应发展方向的反应条件。 浙江大学硕学位论立 参考文献 ，；，”； ：， ，；， ，；，；，；，；，；，；，；，；，；，；，；， ，；，；，；，；， ，；，；， ，；，