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1、通往治愈之路 Road To Cure MabThera in DLBCLMabThera in DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 二零一四年12月 2015.8-MabThera-INT-2013.8 目录 l治愈DLBCL的历史征程 l美罗华时代治疗DLBCL经典研究 GELA LNH 98-5（老年初治） RICOVER-60（老年初治） MInT（年轻初治） l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存 l足疗程使用美罗华以保证疗效 仅供内部使用 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 目录 l治愈DLBCL的历史征程 l美罗华时代治疗DLBCL经典研究 GELA LNH 98-5（老年初治） RICOV
2、ER-60（老年初治） MInT（年轻初治） l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存 l足疗程使用美罗华以保证疗效 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 DLBCL为最常见的NHL l淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（占大部分） 通常被分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两类1； 惰性淋巴瘤治疗有效，疾病能长期得到控制，具有较长的生存期 ，但不能被治愈； 侵袭性淋巴瘤通常需要更强的治疗方案，然而有可能被治愈1 。 l弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤 ，占所有淋巴瘤的30-58%2 1.Merck Manual home edition, Non-Hodgkin Lymphoma
3、s. 2.Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 DLBCL为可治愈的肿瘤 l世界卫生组织（WHO）将可治愈的肿瘤分为两大类： 一类即“早诊断早治疗”且疗效佳 例如： 早期的乳腺癌、 宫颈癌、 口腔癌等； 另一类起病即为弥散性病变， 但对症治疗十分有效并可治愈， 例如： 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 霍奇金淋巴瘤、 M3型白血病等。 WHO guide for Effective Programmes: Cancer Control-Knowledge into
4、Action 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 罕见治愈 40年来DLBCL的通往治愈之路 1,Levitt M, et al. Cancer, 1972; 29(3):630-636; 2,DeVita VT Jr, et al. Lancet, 1975;1(7901):248-250; 3,Fisher et al, NEJM, 1993; 4,Feugier et al, JCO, 2005； 5,Shipp et al. N Engl J Med. 1993; WHO classification(4th ed) 按分子分型决定治疗？维持？新药？ 靶向治疗药物美罗华，esp. R-CHOP4,
5、 含蒽环类药物联合方案，esp. CHOP2,3 1972年，Levitt M首次报道联合化疗1 完美境界？ 治愈率50%-70% 治愈率30%-40% 治愈有望 病理分类与诊断 预后评价 分期与评效5 20世纪60年代之前，罕见治愈； 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 前美罗华时代：CHOP方案在化疗探索中成为经典 1,Levitt M, et al. Cancer. 1972;29:630-636；2,DeVita VT. et al. Lancet. 1975;1:248-250 3,Armitage JO.Blood 2007; 110: 29-36；4,Step M,et al. Mayo C
6、lin 2005;80(8):1087-1097；5,Richard,et al. New En J 1993;1002-1006 上世纪70年代，Levitt和 DeVita两人均在各自研 究中1,2发现，那些达到 完全缓解的患者能够获 得长期的无病生存 在多次全美协作研究中 ，CHOP方案都证明能 治愈约30%的晚期中-高 度恶性NHL，成为标准 治疗方案3 之后的几十年，各种新 的第三代化疗方案开始 出现，关于标准化疗方 案的争论也层出不穷3 1993年SWOG和ECOG发 表的大型期临床研究报告 ，比较了CHOP和另三种更 新方案，而四组预后无差 别。研究认为CHOP方案仍 是治疗晚期
7、中高度恶性淋巴 瘤最佳的化疗方案3-5 从此，CHOP方 案成为恶性NHL 的标准治疗方案3 1234 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 Regimenptsdeaths3-yr OS Pro-MACE-CytaBOM 2258854% MACOP-B2239352% m-BACOD2339750% CHOP 2189350% P = 0.90 前美罗华时代： CHOP方案曾作为标准方案10余年 100% 80% 60% 40% 20% 0 0 2 4 6 years OVERALL SURVIVAL Fisher et al, NEJM, 1993 研究结论：CHOP方案相对其他三种第三代化疗方案（增
8、加药物种类或增强剂量） 疗效相当，安全性佳。 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 The REAL WORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL 患者的生存状况-美罗华时代显著提高生存率。 Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 2005 加拿大 British Columbia省全部DLBCL患者: N=294 直至美罗华的问世，改变了治疗标准 美罗华上市后 美罗华上市前 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 目录 l治愈DLBCL的历史征程 l美罗华时代治疗DLBCL经典研究 GELA LNH 98-5（老年初治） RICOVER-60（老年初治） MInT（年轻初治） l一线使用美罗华
9、带来更多治愈、更长生存 l足疗程使用美罗华以保证疗效 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 美罗华时代最具份量的临床研究 GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究背景 这是第一项针对老年DLBCL患者使用R-CHOP对比标准化疗方案 CHOP的大型国际多中心随机对照的临床研究，由GELA发起1 多数DLBCL相关研究的中位随访时间都不超过5年，但GELA随访达到 了10年。2 入组患者中位年龄69岁；随访10年分析时，患者中位年龄为80岁，其 中最大的患者91岁。1-2 在淋巴瘤新发病的患者中，DLBCL占比将近40% 1 1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vo
10、l.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045. 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 CHOP: 环磷酰胺 750 mg/m 多柔比星 50 mg/m 长春新碱 1.4 mg/m 泼尼松 40 mg/m/天x 5天 R: 美罗华375 mg/m2 每个周期的第1天 21天为1个周期 美罗华时代最具份量的临床研究 GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究设计 初治DLBCL 年龄 60岁 II、III、IV期 PS评分0-2分 8 x R-CHOP N=202 8 x CHOP N=197 R 分层： 中心和aaIPI l 患者
11、入组时间：1998年7月至2000年3月 l 首次发表时间：2002年1月 新英格兰杂志 l 五年随访发表：2005年6月 JCO N=399 1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040 2045. l 主要终点参数：EFS； l 次要终点：OS、PFS、DFS、RR和安全性 1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:
12、20402045. 治疗前后均无放疗 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果 一线使用美罗华让总生存期延长4.9年 0246810 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 CHOP: 中位3.5年 R-CHOP: 中位8.4年 0.0 时间 (年) 总生存率 Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045. P0.0001 延长中位总生存时间长达4.9年 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 0246810 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 CHOP: 中位1.2年 R-CHOP:中位4.8年 0.0 p 0.0001 时间
13、 (年) 无进展生存率 GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果 一线使用美罗华让无进展生存期延长3.6年 Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045. -延长中位无疾病进展时间长达3.6年 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 GELA LNH 98-5 2年、5年及10年随访均提到： 一线使用美罗华能显著改善完全缓解率 Coiffier B, NEJM 2002;346:235-242. 患者 (%) CR+CRu = 76 % (n = 202) CR+CRu = 63 % (n = 197) P=0.005 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 024681
14、0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 CHOP: 中位3.4年 R-CHOP:中位值尚未达到（NR） 0.0 p 60岁岁 60-80岁岁 8R-CHOP21I AGELA 98-5研究 8R-6CHOP14I CRICOVER 60研究 80岁岁6R-miniCHOPIII BGELA LNH03-7B研究 低危 aaIPI =0,无 大包块块 6R-CHOP21 I AMInT研究 中低危 aaIPI=1或 aaIPI=0,有大包块块 6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPII B MInT研究及 GELA LNH03-2B研究 中高危 aaIPI=2 目前没有统统一标标准
15、方案 最常用的有： 8R-CHOP21或8R-6CHOP14 III B 基于临临床经验经验 及小样样本研究 强化治疗疗方案有： 6-8R-CHOEP14/ACVBP II B 基于临临床经验经验 及小样样本研究， 缺乏与R-CHOP的对对照 上述免疫化疗疗后，序贯贯HDCT+ASCTII C 基于II期研究结结果 60岁岁 推荐方案推荐级别级别证证据来源 年 龄龄 分 层层 - 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 NCCN指南对DLBCL的一线治疗推荐美罗华： I类证据支持使用，一线起至少6 周期 2013 NCCN NHL Version 1. 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 一线足疗程使用美罗华治疗以保证疗
16、效 l只有足疗程才有程度够强的完全缓解，这是治愈的关键 2012 年ESMO指南IA类证据推荐对DLBCL患者使用6-8周期的美罗 华进行一线治疗； NCCN指南I类证据支持对DLBCL患者使用至少6周期的美罗华进行 一线治疗； 60岁的年轻DLBCL患者应使用6-8周期美罗华联合CHOP治疗； 60岁的老年患者应使用8周期美罗华联合CHOP或miniCHOP治 疗。 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南 （2013年版） l 816 中华血液学杂志2013年9月第34卷第9期Chin J Hematol， September 2013，Vol，34，No，9 标准与讨
17、论 中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版） 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 二线治疗方案（不考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植） 临床试验 CEPP+利妥昔单抗 EPOCH+利妥昔单抗 中华医学会血液学分会.中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中华血液学杂志 2013:34（9）：816-819 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 美罗华，通往DLBCL患者的治愈之路 l作为一种可治愈的肿瘤，DLBCL的治愈史从上世纪70年代开始，不 断被改写 l多项国际大型III期临床研究证实，美罗华联合化疗给DLBCL患者带来 更长生存，更多治愈且安全性高 l一线使用美罗华才能最大程度地从治疗中获得治愈机会。 l只有足疗程使用美罗华才能保证其达到最好的疗效 DLBCL is a “One Shot Disease” !DLBCL is a “One Shot Disease” ! 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗 谢 谢！ 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗