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1、药理学-李庆平-1总论药效,药理学,pharmacology,南京医科大学药理学系 李庆平 先知楼1201、1210室 TEL: 86862883 E-mai:,药理学-李庆平-1总论药效,你用过药吗？ 你用错过药吗？ 你注意过与用药有关的新闻事件吗？,药理学-李庆平-1总论药效,PHARMACOLOGY Q P LI,什么是药理学？ 药理学研究什么？ 药理学研究和学习的意义是什么？ 怎样学好药理学？,药理学-李庆平-1总论药效,药 物 drug, medicine,能影响机体生理功能及病理状态并用于治疗、诊断和预防疾病的化学物质 药物的来源 药物与毒物的关系,基础学科 临床学科医学 药学,药
2、理学,药理学是研究药物 与机体相互作用及 作用规律的科学,药理学-李庆平-1总论药效,为什么要学习药理学？,阐明药物的生物效应与作用机制，为合理用药提供依据 为开发新药及老药新用提供线索 以药物作为分子探针，研究生命过程的基本规律,研究内容,药效学 药物 机体 药动学,药效学 pharmacodynamics 药动学 pharmacokinetics 影响药效学与药动学的因素,药理学-李庆平-1总论药效,研究阶段与方法,基础药理学 一般药理学 整体动物 离体器官、组织、细胞、分子 实验治疗学 药物的治疗作用与毒副作用 原发性疾病模型 病理模型制备 临床药理学,药理学-李庆平-1总论药效,研究手
3、段,实验性科学 整体与离体器官功能检测法 生物检定法 形态学方法 电生理方法 行为方法 生化方法 分子生物学方法,药理学-李庆平-1总论药效,发展简史,经验药理学 实验药理学 近现代药理学 （数千年） （18世纪） （19世纪起）,天然药物 活性成分 人工合成药 器官药理学,受体理论 化学合成新药 药理分支学科 新型药物,Galen 神农本草经 新修本草 本草纲目,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,对药理学发展有突出贡献的人,R.Buchheim(德国，1820-1879) 第一个药理实验室, 第一本药理教科书, 世界上第一位药理学教授 其学生O.Schmiedeberg
4、(1838-1921) 发展了实验药理学，建立了器官药理学 Laugley(英，1878）提出受体概念 Clark （1926） 受体占领学说 Sutherland（1965）cAMP，second messenger,药理学-李庆平-1总论药效,新药研究,临床前 研究,临床研究,售后调研,药理学-李庆平-1总论药效,临床研究,（临床试验和生物等效性试验） 期:初步的临床药理学及人体安全性评价试验（ 20-30例） 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学 期:随机双盲法对照临床试验（ 100例） 初步评价新药有效性及安全性 期:扩大的多中心临床试验（300例） 进一步评价新药的有效性、安全
5、性 期:新药上市后监测(售后调研)（ 2000例） 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应,新药临床试验分四期进行,The model of researching and developing a novel drug into clinic. Some of the requirements may be different for drugs used in life-threatening diseases. It has been reported that the development of a single new drug costs 2 to 10 years , in ave
6、rage 5.6 years.,药理学-李庆平-1总论药效,经典药理学参考书,药理学-李庆平-1总论药效,南京医科大学药理学系,国家级重点学科 国内最早的硕士点、博士点 在国内的药理学研究领域居领先地位 毕业研究生在海内外身居要职、享有盛誉 毕业研究生就业渠道宽,药理学-李庆平-1总论药效,总论： 掌握基本概念 熟悉影响药效学与药动学 的因素与机制,各论： 掌握代表药的作用、作用机 制、临床应用、不良反 应 熟悉常用药物的名称、特点,Why,What,Which,如何学好药理学？,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,药物效应动力学pharmacodynamics,药理学-李
7、庆平-1总论药效,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制,药理学-李庆平-1总论药效,药物的基本作用,药物作用(action)-药物与机体细胞靶标间的初始作用(因) 有特异性 直接作用与间接作用 药理效应(effect) -机体对药物的反应(果) 有选择性 改变机体器官原有功能水平 -功能的提高：兴奋、亢进 -功能的降低：抑制、麻痹、衰竭,药理学-李庆平-1总论药效,特异性与选择性,特异性(specificity)-与药物的分子结构及理化性质等有关, 影响药物的作用 选择性(selectivity)-在一定剂量下, 只影响某一(些)组织、
8、器官(细胞、受体)的某一(些)功能, 影响药理效应 针对性, 广谱与窄谱 特异性与选择性不一定平行 选择性是相对的, 受剂量影响,药理学-李庆平-1总论药效,药理作用的二重性,治疗作用、治疗效果（疗效） (therapeutic action, therapeutic effect) -符合用药目的,能达到防治疾病效果的作用 不良反应(adverse reaction) -不符合用药目的, 甚至给病人带来不适或痛苦 的有害反应 药源性疾病,药理学-李庆平-1总论药效,治疗作用,对因治疗(治本) 消除原发病因 补充(替代)治疗 基因治疗 对症治疗(治标) 改善症状 用药原则：急则治标, 缓则治本
9、 标本兼治,药理学-李庆平-1总论药效,不良反应,副反应（side reaction) 毒性反应 (toxic reaction) 后遗效应 (residual effect) 变态反应 (allergic reaction) 停药反应 (withdrawal reaction) 特异质反应( idiosyncrasy) 继发反应 依赖性,药理学-李庆平-1总论药效,副反应(side reaction),治疗剂量下出现，为药物的固有反应 多较轻微，多为可恢复的功能性变化 与药物的选择性有关 可预知、难避免、可纠正,药理学-李庆平-1总论药效,毒性反应(toxic reaction),药物剂量过
10、大或用药时间过长对机体产生的危害性反应 可预知，可避免，难纠正 急性毒性-多损害循环、呼吸、神经系统 慢性毒性-常损害肝、肾、造血器官、内分泌 三致（癌、畸、突变）,小心，是药三分毒！,药理学-李庆平-1总论药效,后遗效应(residual effect),停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 短暂或持久,你曾用过什么药？,药理学-李庆平-1总论药效,变态反应(allergic reaction),反应与剂量无关，与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效 常见于过敏体质病人 致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂中的杂质等 反应类型多样 损害类型：全身反应（休克等）、皮肤、肝肾损害、骨
11、髓造血系统,药理学-李庆平-1总论药效,停药反应(withdrawal reaction),长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧 又称反跳现象(rebound reaction),药理学-李庆平-1总论药效,特异质反应( idiosyncrasy),少数病人对药物特别敏感，反应性质与反应强度异常 -反应与药物固有药理作用及毒性作用一致 -反应严重程度与剂量有关 -拮抗药救治有效 -与遗传异常有关,药理学-李庆平-1总论药效,继发反应(secondary reaction),继发于药物治疗之后的有害反应 二重感染,药理学-李庆平-1总论药效,依赖性 (dependance),精神依赖性 躯体（生
12、理）依赖性 戒断综合症,药理学-李庆平-1总论药效,药源性疾病,因用药引起的新的疾病 大多需要医疗处理,药理学-李庆平-1总论药效,不良反应与药物浓度关系示意图,side reaction,toxic reaction,after effect,withdrawal reaction,allergic reaction,idiosyncrasy,withdrawal,MEC,MTC,drug concentration,time,药理学-李庆平-1总论药效,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制,药理学-李庆平-1总论药效,量效关系dos
13、e-effect relationship,药物的药理效应随剂量或血药浓度变化的关系 量效曲线 量反应与质反应 效能与效价强度 安全性评价,药理学-李庆平-1总论药效,量反应 graded response-药理效应为连续增减的量变,最小有效量(阈剂量) 最大效应(效能 efficacy) 半最大效应量(ED50、EC50） 效价强度(potency) 个体差异 斜率,药理学-李庆平-1总论药效,A：横坐标为药物浓度；B：横坐标为药物对数浓度； E：效应,药理学-李庆平-1总论药效,Emax,pD2,pD2,Emax,药理学-李庆平-1总论药效,质反应 quantal response-药理效
14、应为全或无、阳性或阴性的质变,效应为群体反应阳性率 半数有效量(ED50)与半数致死量(LD50),药理学-李庆平-1总论药效,a. 频数分布 曲线 b. 累加量效 曲线,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,药物安全性评价,治疗指数(therapeutic index, TI) LD50/ED50 安全范围(margin of safety) LD5/ED95 LD1/ED99,药理学-李庆平-1总论药效,效价强度,药理学-李庆平-1总论药效,构效关系structure activity relationship,药理
15、学-李庆平-1总论药效,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制,药理学-李庆平-1总论药效,药物作用 机制,药物有哪些靶点？ 如何与靶点相互作用？ 对酶的影响 作用于离子通道 影响基因表达 影响免疫机制 理化反应 参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运 非特异性作用 作用于受体,药理学-李庆平-1总论药效,药物与受体,药理学-李庆平-1总论药效,受体的概念,受体是存在于细胞膜或细胞内的大分子蛋白质，能识别周围环境中的微量生物活性物质,并与之结合，通过激活中介的信息放大系统,触发后续的生理反应或药理效应,药理学-李庆平-1总论药效,受体的特性
16、,具内源性配体(ligand) 如自身活性物质、神经递质、激素等，受体与配体有亲和力 与配体的结合有高度灵敏性、特异性、选择性、可逆性、竞争性 饱和性 最大、合容量、竞争性结合 多样性（亚型） 配体结合区（受点）,药理学-李庆平-1总论药效,药物与受体相互作用的学说,占领学说 速率学说 二态模型学说,药理学-李庆平-1总论药效,受体与药物的相互作用,药物（外源性配体）与受体的相互作用符合质量作用定律 亲和力（affinity） 内在活性（intrinsic activity）,药理学-李庆平-1总论药效,亲和力与内在活性,亲和力：药物与受体结合的能力 KD 平衡解离常数，与亲和力成反比 pD2
17、 亲和力指数，与亲和力成正比 内在活性（）：药物与受体结合后产生 效应的能力， 01,药理学-李庆平-1总论药效,根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律,D,R,+,DR,E,KD,D,DR,R,达到平衡时，解离常数KD为：,=,K1,K2,=,受体与药物反应动力学,药理学-李庆平-1总论药效,设受体总数为RT，则RT=R+DR，代入上式,KD + D,KD,KD + D,DR,D,DR,RT,D (RT - DR),整理得：,=,DR,=,AR=E, 则RT=Emax,RT,D,E,Emax,=,=,药理学-李庆平-1总论药效,KD反映 D与R的亲和力，与亲和力成反比 令pD
18、2= -logKD pD2值：产生50%最大效应时激动剂摩尔 浓度的负对数（EC50的负对数）， 其大小与亲和力成正比,E,Emax,DR,RT,KD + D,D,=,=,当D=0 时，E=0； 当DKD时， 趋近于100%，E=Emax 当 =50%时，即EC50时，KD=D,DR,RT,DR,RT,药理学-李庆平-1总论药效,作用于受体的药物分类,激动药 有亲和力，有内在活性 完全激动药 部分激动药 反向激动药 拮抗药 有亲和力，无内在活性 竞争性拮抗 非竞争性拮抗,药理学-李庆平-1总论药效,激动药 agonist,完全激动药：既有亲和力又有内在活性（=1） 部分激动药： 有亲和力，内在
19、活性不高（1） 具有激动药和拮抗药的双重特性 反向激动药 引起与激动药相反的效应,药理学-李庆平-1总论药效,拮抗药,有亲和力，无内在活性（=0） 竞争性拮抗 非竞争性拮抗,药理学-李庆平-1总论药效,竞争性拮抗,降低激动药与受体的亲和力，不影响激动药内在活性，使激动药量效曲线平行右移，最大效应不变 与激动药竞争相同受体，效应取决于两者的浓度与亲和力 可逆性 拮抗参数pA2，与拮抗作用强度成正比 -使激动药浓度增加到原来浓度2倍时才能引起原浓度反应水平的拮抗药摩尔浓度的负对数值,药理学-李庆平-1总论药效,非竞争性拮抗,使激动药亲和力及内在活性均降低；使激动药量效曲线右移，最大效应压低 与受体
20、结合牢固，分解慢或不可逆； 或改变受体构型； 或从不同环节影响受体的效应 减活指数pA2,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,Comparison of drugs affinity and intrinsic activity in dose-response curves.For fig. (A): drugs affinity: XYZ, and intrinsic activity：X=Y=Z.For fig. (B): drugs affinity: A=B=C, and intrinsic activity：ABC.,药理学-李庆平-1总论药效,药物亲和力相等时
21、，内在活性决定其效能的高低 药物内在活性相等时，亲和力决定其效价的大小,药理学-李庆平-1总论药效,受体类型,门控离子通道受体 (N、GABA） G-蛋白偶联受体 （、M、DA） 具酪氨酸激酶活性的受体 （IGF、PDGF） 细胞内受体 （ T4 、 GCS）,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,药理学-李庆平-1总论药效,受体的调节,脱敏（desensitization）与耐受性（tolerance) 特异性脱敏 非特异性脱敏 增敏（hypersensitization） 上调（up-regulation） 下调（d
22、own-regulation),药理学-李庆平-1总论药效,第二信使,环磷腺苷（cAMP） 环磷鸟苷（cGMP） 肌醇磷脂（phosphatidylinositol） 二酰基甘油（DAG） 4,5-三磷酸肌醇(IP3) 钙离子 (Ca2+i) 花生四烯酸/白三烯系统 (AA/LTS) 一氧化氮(NO)、一氧化碳（CO）,药理学-李庆平-1总论药效,Receptors and their signal transduction pathway during the cell biological responses. Extracellular signals, or first messeng
23、ers, produce biological responses in a cell through a series of intracellular events. Many of them activate their second (and third) messengers pathways resulting in the different enzymes activations. Cell nuclear hormone receptor regulates the expression of genes to produce their effects,药理学-李庆平-1总论药效,二态、三态模型与作用于受体的药物分类,激动药 反向激动药 部分激动药 拮抗药,R,R*,R * *,R*R * *,依据药物与下述受体亲和力大小！,药理学-李庆平-1总论药效,要点回顾： 药物的基本作用及作用的两重性 药物的常见不良反应及各自特点 量反应与质反应量效曲线的特点及意义 效能、效价强度、ED50和治疗指数的意义 如何用亲和力及内在活性区分激动药、拮 抗药、部分激动药 6.竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药的特点,