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1、药物代谢动力学Pharmacokinetics,彭青,学习目标,在本次课程结束时，每位同学能 列举三种药物跨膜转运方式的各自特点；分析pH值对药物简单扩散的影响。 描述药物的体内过程；首过消除 说出药物消除动力学一级和零级的特点； 列出药代动力学参数F、Vd的计算公式及参数意义；说出参数t1/2、AUC、Css的含义和意义； 分析临床维持量和负荷量给药方法的适用条件，并说出两者的关系。,用药,药物在靶点的浓度,药理作用,临床反应,毒副作用,药效,药物代谢动力学 剂量-浓度,药物效应动力学 浓度-效应,为什么要知道药代动力学?,合理用药以达最佳疗效! 药物的选择 用量 给药间隔 疗程,药动学内容
2、,药物体内处置(ADME) 定性 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 定量,Elimination(消除): 代谢与排泄 Disposition(处置): 转运与转化,药物的跨膜转运(Drug Transport),Section 1,转运模式,滤过(Filtration) 简单扩散(Simple diffusion) 载体转运(Carrier-mediated transport) 易化扩散(Facilitated diffusion) 主动转运(Active t
3、ransport) 内吞(Endocytosis) Drug Active metabolite(s); Pro-drug Drug.,代谢步骤,相 (Phase ) 氧化、还原或水解，使药物分子结构中引入或暴露出极性集团； 微粒体代谢 细胞色素P450同工酶 (CYP450)：细胞光面内质网 主要是肝（肝药酶） 还包括胃肠道、肺、肾 非微粒体代谢 水解: 酯酶、酰胺酶 单胺氧化酶: 乙醇代谢: 脱氢酶 相 (Phase ) 结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外。,代 谢,I期,II期,排泄,Relative contributions of various
4、 cytochrome P450 isoforms (A) and different phase II pathways (B) to metabolism of drugs inclinical use,Many drugs are metabolized by two or more of these pathways. Note that two pathways, CYP3A4/5 and UGT, are involved in the metabolism of more than 75% of drugs in use. DPYD, dihydropyrimidine dehy
5、drogenase; GST, glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase.,药物代谢酶,肝药酶特点： 选择性低 变异性大 酶活性易受外界因素影响 酶诱导剂：苯巴比妥(phenobarbital) 自身耐受 for 24-hourly administration (blue line), 672 mg. In each of the three c
6、ases, the mean steady-state plasma concentration is 10 mg/L.,Relationship between frequency of dosing and maximum and minimum plasma concentrations,定时、定量多次给药时平均稳态血药浓度与剂量成正比； 定时、定量多次给药到达稳态血药浓度某一百分数所需时间取决于t1/2 ，到达稳态浓度的时间为5个t1/2 ；,药代动力学重要参数,Section 6,药动学基本参数及其意义,反映药物吸收的药动学参数 曲线下面积(AUC) 生物利用度(F) 达峰时间(Tm
7、ax)和达峰浓度(Cmax) 反映药物分布的药动学参数 表观分布容积(Vd) 反映药物消除的药动学参数 消除速率常数(Ke) 半衰期(t1/2) 清除率(CL) 多次用药的药动学参数 稳态浓度(Css) 波动度,1. 曲线下面积(Area under curve, AUC),反映一段时间内药物在血浆中相对累积量。 测量方法：一般要求计算3个以上消除半衰期的血浆浓度 梯形法(trapezoidal rule) 积分法(integral calculus) 参数法,95,梯形面积法 求AUC0t,2. 生物利用度(Bioavailability, F),用药后进入全身血循环内药物的相对量，常用百分
8、率表示。 Bioavailability是生物药剂学（biopharmaceutics）的一项重要指标。是评价药物制剂质量的重要标志，也是选择给药途径的参考指标之一。,反映吸收相对量,绝对生物利用度 不同给药方式吸收程度 相对生物利用度 不同制剂、厂家、批号之间吸收情况比较 生物等效性(bioequivalence),Routes of Administration, Bioavailability, and General Characteristics.,三个药厂生产的地高辛,Volume of distribution (表观分布容积),理论上药物均匀分布应占有的体液容积。即当血浆和组织
9、内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。 VdD/C0 药物在体内的分布并不均匀，Vd并非药物在体内占有的真实体液容积。,了解药物在体内分布情况： 如70kg体重的正常人， Vd5L 表示大部分分布于血浆， Vd1020L 分布于全身体液中， Vd40L 分布到组织器官中， Vd 100L 则集中分布至某个器官内或大范围组织内，如甲状腺或骨骼、脂肪组织。 推测药物的性质： Vd越小，与血浆蛋白亲和力越高； Vd越大，与组织蛋白亲和力越高； 一般Vd越小药物排泄越快， 而Vd越大排泄越慢，毒性可能更大。 计算用药剂量：D=VdC 不同病人用同一制剂，由于不同V
10、d而血药浓度不同。一般认为Vd与体表面积成正比，故用体表面积计算药量最为合适。,意义：,5. 一级消除速率常数（Ke）,单位时间内消除药物的分数，体内各种途径消除药物的总和。 含义：它不表示单位时间内实际消除的药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。,6. Half-life (t1/2,消除半衰期),血浆药物浓度消除一半所需时间 First-order 一室模型：t1/20.693/Ke， 二室模型：t1/20.693/ t1/2与浓度无关，为恒定值 Zero-order t1/2 = 0.5 C0/Ke,t1/2的意义： 反映药物消除快慢的程度，也反映体内消除药物的能力； 按t1/2的长短常将
11、药物分为5类，超短效为t1/2 1h，短效为14h，中效为48h，长效为824h，超长效为 24h； 根据t1/2可确定给药间隔时间；,7. Clearance (CL,清除率),指单位时间内整个机体或某个器官能消除多少容积血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积数。 反映肝肾功能。,计算方法：,CL A / AUC （A为体内药物总量） 一级消除动力学，恒比消除，故CL是恒定值 CL KeVd 零级消除动力学， RE以恒速消除，不随C而变，故CL值可变。,8. Steady-state concentration (Css),在恒定给药间隔时间重复给药时，如果给药间隔时间（）短于药物
12、清除尽的时间，药物可在体内积累，随给药次数增加，当给药速度（RA）等于消除速度（RE）时，血药浓度达到稳态。,9. Fluctuation Range(波动度),波动度取决于给药间隔时间 ， 越大波动越明显。可通过调节来调节波动度。 对有效血药浓度范围很窄的药物很重要，可根据所要求的波动率和药物半衰期来考虑一个药物适于静滴或多次静注。,药物剂量的设计和优化,Section 7,Target concentration (靶浓度),有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度
13、水平。,Maintenance dose (维持量),临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。,Maintenance dose (MD),To maintain SS , the dosing rate must equal to the rate of elimination. That is dosing rate = rate of elimination,TC : Target concentration,CLTCDosing interval,F,MD=,Question,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应
14、如何给药? 加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法,?,缩短给药间隔时间,加大剂量,Loading Dose (负荷量）,Loading dose is dose required to achieve a specific plasma drug concentration level immediately with a single administration.,即每隔一个t1/2给药一次时，负荷量为维持量的2倍。,首剂加倍,除少数t1/2特长或特短的药物，或零级动力学药物外，一般可采用每一个t1/2给予半个有效量（half dose at half-life interval）并将首次
15、剂量加倍是有效安全、快速的给药方法。,不规律用药的药物浓度-时间曲线,个体化给药方案,由于个体差异的存在以及临床上影响药物药动学的各种因素的存在，给药方案往往需要进行适当调整以适合于不同的个体，特别是对治疗指数较低的药物。 个体化给药方案的调整包括药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量等。,Important Pharmacokinetics Calculations,Single-Dose Equations Volume of distribution (Vd): Half-life (t1/2): Multiple Doses or Infusion Rate Equations Loading dose (LD): Maintenance dose (MD):,