血栓形成与抗栓治疗课件.ppt

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1、血栓形成与抗栓治疗,背景,据世界卫生组织2001年的报告，血栓疾病是全球总死亡率第一位的疾病，全人类正面临着血栓栓塞性疾病的巨大挑战。 血栓栓塞性疾病涉及心血管、神经内科、肾脏科、骨科、肿瘤等多个领域。 血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死和致残的直接原因。 没有血栓就没有“事件”，抗栓治疗是防治“事件”的关键。,血栓形成,在活体的心腔及血管内，血液成分发生析出、粘集或凝固形成固体质块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块，称为血栓。 血栓形成包括血小板粘集和血液凝固两个基本过程。,血栓形成的主要因素,1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱） 2、血液成分改变（血

2、小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成） 3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）,1、血管壁改变,促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）,血 栓,动脉粥样硬化,血管痉挛,血管内膜增生、 内皮细胞损伤、功能障碍,高血压,ET/NO,2、血液成分改变,高纤维蛋白原血症,吸烟、感染,血液的可溶性成分 （即纤维蛋白原）,被激活的血小板,血液的细胞成分 （即血小板）,血液成分,血栓,3、血流改变,血液粘稠、缓慢、涡流形成,高脂血症,高粘血症,脂质代谢紊乱,血流经静脉瓣后形成涡流,血小板粘集形成血栓的头部,血小板粘集形成珊瑚状的小梁,小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血

3、流停滞形成血栓的尾部,血栓形成,血小板粘附,血小板聚集,血小板释放、分泌,血小板凝块,血小板在血栓形成中的作用,血小板的粘附,血小板与非血小板表面的粘着 需要血小板膜上的糖蛋白(GP)、内皮下成分(主要是胶原纤维)及血浆von Willebrand 因子(vWF)的参与。 血小板膜上有GPb/、GPb/a 等多种糖蛋白，其中GPb是参与粘附的主要蛋白。 血管损伤后，内皮下胶原暴露，vWF首先与胶原纤维结合，引起vWF变构，然后血小板膜上的GPb与变构的vWF结合，从而使血小板粘附于胶原纤维上。,血小板的释放或分泌,血小板受到刺激后将贮存在致密体、-颗粒或溶酶体内的物质排出的现象。 从致密体释放

4、的物质主要有ADP、ATP、5-羟色胺、Ca2+；从-颗粒释放的物质主要有-血小板巨球蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纤维蛋白原、血小板因子(PF5)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等。此外，临时合成并即时释放的物质，如血栓素A2(TXA2)。 能引起血小板聚集的因素，多数能引起血小板释放反应。 血小板的粘附、聚集与释放几乎同时发生。血小板释放的物质可以进一步促进血小板的活化聚集，加速生理性止血及病理性血栓形成。,血小板的聚集,血小板与血小板之间的互相粘着。 需要纤维蛋白原、Ca2+及血小板膜上GPb/a的参与。在未受刺激的静息血小板膜上的GPb/a并不能与纤维蛋白原结合。在致聚剂的激活下，

5、GPb/a分子上的纤维蛋白原受体暴露，在Ca2+的作用下纤维蛋白原可与之结合，从而连接相邻的血小板，充当聚集的桥梁，使血小板聚集成团。 GPb/a也参与粘附反应。与GPIb不同的是，GPb/a需要在活化的状态下才能通过与纤维蛋白原或vWF因子结合而参与粘附反应,血小板的粘附和聚集,血小板的聚集,在血小板的膜上存在各种致聚剂的相应受体，致聚剂与之结合后，通常引起血小板内第二信使的变化，通过一系列细胞内信息传递过程而导致血小板聚集。凡能减低血小板内cAMP浓度，提高游离Ca2+浓度的因素，均可促进血小板聚集。 血小板释放的TXA2具有强烈的聚集血小板和缩血管作用。血小板内无贮存，当血小板受到刺激而

6、被激活时，血小板内的磷脂酶A2也被激活，进而裂解膜磷脂，游离出花生四烯酸，后者在环氧化酶的作用下生成前列腺素G2和H2(PGC2和PGH2), 并进一步在血小板的血栓烷合成酶的催化下合成TXA2。TXA2可降低血小板内cAMP的浓度，对血小板的聚集有正反馈催进作用。,血小板的聚集,生理性的致聚剂主要有：ADP、凝血酶、TXA2、肾上腺素、5-羟色胺、组胺、胶原等。病理性的致聚剂：细菌、病毒、免疫复合物、药物等。 血小板聚集反应的形式可因致聚剂的种类和浓度不同而有所差异。例如，低浓度ADP引起的血小板聚集只出现第一聚集时相，并很快解聚；中等浓度ADP引起的聚集，在第一时相结束和解聚不久，又出现不

7、可逆的第二聚集时相，第二聚集时相的出现是由于血小板释放内源性ADP所致；高浓度ADP引起的聚集，由于第一聚集时相和第二聚集时相相继发生，只出现单一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚集与其相似，也呈剂量依赖方式。,血小板在血栓形成中的作用,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,血小板在血栓中的作用,血小板参与血栓形成的许多环节，在血栓形成过程中起核心作用。 1.血小板通过活化、黏附、聚集、释放等形成白色血栓。 2.参与血液凝固 激活的血小板为凝血因子提供必需磷脂表面，参与因子X和凝血酶原的激活，促进凝血酶原转变为凝血酶，从而促进纤维蛋白的形成。,凝血过程,凝血过程

8、的三个期：1.凝血酶原酶复合物（也称凝血酶原激活复合物/凝血活酶）形成期；2.凝血酶形成期；3.纤维蛋白形成期。,凝血酶原复合物,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血过程,凝血活酶形成期 内源性凝血途径 外源性凝血途径 两者的主要区别在于启动方式和参与的凝血因子不同。但两条途径并不各自完全独立，两条途径的某些凝血因子可以相互激活。,内源性及外源性凝血途径,内源性(接触因子)途径,外源性(组织因子)途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 20

9、00(60) 1: 203-237,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,血栓形成由外源性途径开始,内源性途径,外源性途径,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,凝血过程,启动阶段:

10、 由组织因子途径启动。FVIIa/TF复合物的形成反馈激活FVII/TF，形成更多的FVIIa/TF。由于TFPI的对FXa与FVIIa/TF的灭活作用，只能形成少量凝血酶，不足以完成凝血过程。 放大阶段: 少量凝血酶反馈地激活血小板与FXI、FVIII和FV。通过内源性途径促使足量凝血酶生成与纤维蛋白形成。,IIa因子在血栓形成中的作用,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.

11、2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,IIa因子在血栓形成中的作用,1.凝血酶激活血小板，引起血小板释放和聚集。可以为凝血因子提供反应表面，是大多数动脉血栓的早期主要环节。 2.凝血酶激活FVIII和FV。通过内源性途径引发大量凝血酶形成，从而促进大量纤维蛋白生成。,血栓形成,血小板与凝血系统在血栓形成中的联系,动脉和静脉系统血栓均始于内皮损伤暴露的组织因子而启动了外源性凝血途径，随后生成了少量凝血酶（IIa因子），早期生成的IIa因子局部浓度低，并不直接纤维蛋

12、白原成为纤维蛋白，而是首先通过大量激活血小板，为进一步的血栓形成提供平台，随后激活V因子和VIII因子（放大器），最后激活XI因子生成XIa因子。 此后，以血小板磷脂表面为反应平台，XIa因子进一步激活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子辅助下大量激活X因子生成Xa，最终，Xa大量激活凝血酶原生成凝血酶。此时，早期生成的微量IIa经过数级放大，产生了数量庞大的IIa因子，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。,血小板和凝血系统,血小板参与血栓形成的启动 血小板黏附、聚集、释放等形成白色血栓 血小板可以为凝血过程提供磷脂表面，促进凝血过程 凝血酶可以激活大量血小板，使血小板释

13、放、聚集 凝血酶激活FVIII和FV，引发大量凝血酶形成，促进大量纤维蛋白生成，形成纤维蛋白网,动脉血栓形成,高流速、高度依赖血小板（白色血栓）,动 脉,T M,PGI2,预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗,静脉血栓形成,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主,低流速 对血小板依赖程度很低,血栓的类型,动脉系统血栓形成 高度依赖血小板 抗血小板+抗凝治疗 心腔内血栓形成 对血小板依赖介入动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗 静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低 抗凝治疗为主, 抗血小板药 抗凝血药 纤维蛋白溶解药 溶解血栓,抗栓治疗,抗血栓形成,3

14、3,抗血小板药物,环氧化酶抑制剂 阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑(抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP浓度) ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa拮抗剂阿昔单抗、替罗非班等,COX (环氧化酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素A2),抗血小板制剂作用模式,1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂

15、,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,抗凝,抗凝血系统,细胞抗凝,PF3,体液抗凝,抗凝血酶,蛋白C系统,组织因子途径抑制物,蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物,抑制FIXa，FXa，FXIa，FXIIa,肝素,灭活5.8因子、限制活性10因子与血小板结合、增强纤维蛋白溶解,凝血酶 血栓调节蛋白,抑制FXa,ca2+,抑制TF-a复合物,ca2+、磷脂,调节FXa、FXIa,阻止血栓形成,抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤

16、维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,组织因子 途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组

17、织因子,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,普通肝素 低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,分子量5400以上具有抗IIa活性,Alban

18、S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafas GT, et al.

19、J Thromb Haemost 2007; 5: 955962,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性,常用肝素类药物的分子量,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素) 依诺肝素 那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,Thank you,