内分泌生理学-总论.ppt

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1、内分泌生理学Endocrine Physiology,第一节 概 述,第一章 内分泌生理学总论,一、内分泌生理学的发展历史,发展阶段： 实验内分泌学 神经内分泌学 神经内分泌免疫网络,起源：19世纪后半叶-发现Addison病和Graves病,（一）实验内分泌学,时 间：20世纪初 20世纪60年代,两个手段：切除某个腺体 腺体提取物的注射或腺体移植,（一）实验内分泌学,成 果： 1. 20世纪初：几种简单的激素被提取,肾上腺素 1901年 药理学教授Abel 胰 泌 素 1902年 英国生理学家Bayliss和Starling （1960年搞清其化学结构）,2. 20世纪2040年代： 类固

2、醇激素研究的鼎盛时期,1942年，Lich和Sayers分离了ACTH 1944年，Lich和Evans分离了GH,Reichstein和Kendall(1937)分离、纯化并合成了肾上腺皮质激素 Butenandt等(1930)确定了雌激素的化学结构，1935年，他又和Ruzicka和Wettstein确定了睾丸酮的结构,3. 20世纪50年代：多肽激素 1951年，Yalow和Berson创建了具有高度的特异性和灵敏性的放射免疫测定方法,4. 20世纪60年代：下丘脑激素,（二）神经内分泌学 下丘脑多肽激素研究的深入发展，开始了神经内分泌研究 70年代是神经内分泌学大发展的时期,（三）神经

3、内分泌免疫网络研究 80年代兴起,二、内分泌生理学的发展,4. 一些器官黏膜上皮：内分泌细胞 子宫内膜、宫颈黏膜和支气管黏膜上皮间 检出SS、降钙素、5-HT等,（一）对一些非内分泌器官的再认识,1. 胃肠道：激素分泌,2. 大 脑：具有内分泌功能,3. 心 脏：内分泌器官（心房利尿钠肽）,（二）已知激素的未知生理和药理作用研究,对激素的某些作用的深入研究 改变天然激素的结构：取其利 去其弊,(三) 内分泌腺神经支配的重新研究,传统观点：内分泌腺与神经系统无关 腺体分泌的激素通过血运对靶 腺或组织起作用,现代观点：内分泌腺与神经存在联系 甲亢可由精神创伤引起,（四）激素及受体的深入研究,受体的

4、研究：生理现象和病理过程 与激素的关系,受体状况与靶细胞的功能状态密切相关： 有些疾病激素不缺乏而受体缺陷 如：胰岛素抵抗、leptin抵抗,（五）内分泌、免疫、神经系统调节,内分泌系统,免 疫,神经系统,第二节 内分泌生理学的一些基本认识,一、概念 内分泌生理学-研究内分泌系统以化学物质对机体 的生命活动进行联系和调控的一门科学,内分泌系统-内分泌腺和散在的内分泌细胞组成的一个信息传递系统。 功能：与神经系统共同调节机体的各种功能活动，维持内环境的稳态,内分泌腺：,内分泌系统的组成,松果体、下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺,心血管、胃肠、肾、脑、肺、皮肤等,内分泌组织和细胞

5、：,激素（hormone）-内分泌腺或散在内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质 经组织液或血液传递而发挥其调节作用,内分泌系统的核心物质,二、激素的分类,（一）含氮激素,（二）类固醇（甾体）激素,1.肽类和蛋白质激素,2.胺类激素,下丘脑调节肽、垂体激素、胰岛素、 甲状旁腺激素、降钙素、消化道激素,肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺激素,肾上腺皮质激素,性激素,:皮质醇、皮质酮、醛固酮,: ：雌激素 、孕激素、雄激素,1,25-二羟维生素D3,1. 远距分泌,三、激素的转运方式,多数激素 血液运输,血中激素的存在方式,结合态的意义： 1. 加速在血中的转运 2. 激素暂时贮存的方式，延缓激素的清

6、除,少部分 生物效能较高,大部分 生物效能较差 如甲状腺激素、肾上腺皮质激素等,结合态 游离态,三、激素的转运方式,2.旁分泌,部分激素 组织液扩散,三、激素的转运方式,3. 自分泌,局部扩散 作用于自身,三、激素的转运方式,4. 神经分泌,神经内分泌细胞 轴突末梢,5.“腔分泌”(solinocrine) 一些肽类或胺类激素(促胃液肽、P物质、5-羟色胺等)可被分泌到肠腔或其他管道,三、激素的转运方式,一种激素可通过几种方式转运,将信息传递给靶细胞 调节生理生化反应,（一）信息传递作用,四、激素作用的一般特性,First messenger,激素释放入血被运送到全身各个部位，但只作用于某些器

7、官、组织和细胞,（二）相对特异性,特异性受体 靶器官 靶组织 靶细胞,作用显著：激素与受体结合后，发生一系列酶促放大作用，形成一个效能级联式生物放大系统,（三）高效能生物放大作用,浓度低：pmol/L nmol/L级,0.1g促肾上腺皮质激素释放激素,1g促肾上腺皮质激素,40g糖皮质激素,5.6mg糖原,56 000倍！,（四）激素间的相互作用,协同作用：不同激素对同一生理效应有协同作用，使效应增强。如GH、肾上腺素、糖皮质激素及胰高血糖素，作用环节不同，但均能提高血糖 拮抗作用：胰岛素可降低血糖，与上述激素的升糖效应相拮抗,1协同作用和拮抗作用,协同作用与拮抗作用的机制,前列环素血小板内c

8、AMP 抑制血小板聚集 血栓素A2血小板内cAMP 促进血小板聚集,复杂 可发生在多个环节： 受体水平 受体后信息传递过程,甲状腺激素-受体,细胞内酶促反应,2允许作用（permissive action）,糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用,有些激素本身不能直接对某些器官、组织或细胞产生生理效应，但它的存在使另一种激素的作用明显增强,允许作用的机制不清,3竞争作用,化学结构类似的激素竞争同一受体的结合位点 醛固酮是强盐皮质激素，低浓度时就有作用 孕酮对醛固酮受体有低亲和性结合，高浓度的孕酮与醛固酮竞争同一受体，减弱醛固酮的效应,五、激素分泌的周期性,生物节律正常生理情况下，激素定时分泌，并 呈现

9、周期性变化,日节律 月节律 季节律 年节律,周期性分泌活动是一种内在的、由生物钟决定的分泌活动，有利于机体更好地适应环境的变化,第三节 激素作用的方式和机制,一、激素的作用方式,（一）激素通过下列三种方式发挥作用 1改变酶及其它蛋白质合成/降解速度 2改变酶促反应速度(活化或抑制酶活性) 3改变膜的通透性(改变膜组分的构象),（二）按激素作用机理分为两类,不能绝对分开：胰岛素也能进入细胞 甲状腺激素也激活胞膜上的腺苷酸环化酶,蛋白质及肽类、儿茶酚胺类、前列腺素类,类固醇激素、甲状腺激素,1通过细胞膜受体起作用的激素 2通过细胞内受体起作用的激素,（三）激素受体结合的特点,1高度特异性,激素作用

10、的影响因素 激素浓度 受体水平 亲和常数,3高度亲和力,2可逆性,非共价键结合(疏水键、静电引力等),极少量激素明显的生物效应 亲和常数(或解离常数),4激素受体结合量与激素的效应正相关,（四）受体结合后反应,1立即效应,激素受体结合腺苷酸环化酶活性 cAMP 胰岛素脂肪细胞膜上的脂肪酶活性 脂肪储存 Na+,K+-ATP酶活性 K+i ,（1）细胞膜通透性改变 （2）细胞膜上酶活性改变,胰岛素肌细胞膜通透性葡萄糖及氨基酸运转,2短期效应 cAMP改变生物效应,3长期效应 蛋白质(或酶)合成的诱导和阻遏,二、激素的作用机制,两类激素的作用机制完全不同,激素按其化学性质分为两类： 含氮激素 类固

11、醇激素,（一）含氮激素的作用机制第二信使学说,1.膜受体cAMP模式,第二信使的种类：cAMP cGMP IP3 DG Ca2,激素（第一信使）,激活腺苷酸环化酶,细胞内生物效应,与膜受体结合,激活G蛋白,激活蛋白激酶A,膜受体cAMP模式,ATP,cAMP（第二信使）,（1）激素与受体的相互作用,亲和力（affinity）：激素与受体的结合力 随生理条件的变化而改变,激素的膜受体多为糖蛋白 细胞膜外区段 糖基激素识别和结合部位 质膜部分 细胞膜内区段,激素与受体专一性结合的物质基础： 激素和受体相互诱导而改变构型,受体的数量可变： 下调(down regulation)：激素使受体数量减少

12、机制：激素-受体复合物内移入胞 上调(up regulation)：激素使其受体增多,受体的合成与降解处于动态平衡，调节靶细胞对激素的敏感性与反应强度,（2）G蛋白在信息传递中的作用,激素受体与AC是细胞膜上两类分开的蛋白质,激素受体的结合部分 在细胞膜的外表面,鸟苷酸结合蛋白 guanine nucleotide-binding regulatory protein，G蛋白 耦联作用,AC 在细胞膜的胞浆面,G-protein-coupled 7-membrane spanning receptor,2. IP3和DG为第二信使的信息传递系统,膜受体,一些含氮激素：胰岛素、催产素、催乳素 某

13、些下丘脑调节肽 生长因子等,细胞膜磷脂酰肌醇IP3和DG 胞浆中Ca2+浓度增高,磷脂酰肌醇信息传递系统示意图,传递过程 激素 受体 G蛋白 激活 膜内磷脂酶C 二磷肌醇(PIP2) 分解 IP3和DG,激活蛋白激酶,IP3与内质网膜上特异性受体结合 Ca2+通道开放 Ca2+从内质网进入胞浆 Ca2+与钙调蛋白(CaM)结合 激活 蛋白激酶 蛋白质磷酸化调节细胞的功能活动,IP3诱发Ca2+动员：初反应暂短的内质网释放Ca2+ 后反应Ca2+释放诱发长时的细胞外Ca2+内流,DG 激活 PKC（Ca2+存在） 蛋白质或酶磷酸化调节细胞的功能活动,降解花生四烯酸,花生四烯酸： （1）合成前列腺

14、素的原料 （2）花生四烯酸与前列腺素的过氧化物参与激活 鸟苷酸环化酶，促进cGMP的生成,激素（第一信使）,与膜受体结合,激活磷脂酶C(PLC),(第二信使） IP3 和 DG,激 活 蛋白激酶C,内质网 释放Ca2+,激活G蛋白,细胞内生物效应,膜受体磷脂酰肌醇代谢模式,激活蛋白激酶,PIP2,（二）类固醇激素作用机制,基因调节机制：通过核内受体影响靶细胞DNA的转录过程 非基因调节机制：通过细胞膜受体和离子通道影响细胞的兴奋性的快速反应,1. 类固醇激素的基因调节机制基因表达学说,H-R复合物,分子小(Mr300左右) 脂溶性,激素进入细胞内,与胞浆受体结合H-R复合物,H-R复合物进入核

15、内,H-R复合物与核内受体结合,复合物结合在染色质 的非蛋白质的特异位点上,调控DNA转录过程,细胞内生物效应,类固醇激素的基因调节机制,类固醇激素受体的存在部位,糖皮质激素和盐皮质激素受体-胞质 性激素受体-胞质 胞核 1,25-(OH)2-D3受体-细胞核,2类固醇激素作用的非基因调节机制,如孕激素促进下丘脑释放GnRH的作用,基因调节机制发挥作用：数小时或数天,有些类固醇激素发挥作用：数分钟、数秒钟 且其效应不被基因转录和翻译的抑制剂所抑制，推测此作用是由细胞膜上的受体介导,作用机制的具体过程不十分清楚,激素的作用机制（1）,与膜受体结合 G蛋白耦联 发挥生物效应,（肽类激素、生物胺、前

16、列腺素）,与膜受体结合 受体自身磷酸化 发挥生物学效应 （酪氨酸激酶） （生长因子家族、Insulin , IGFs）,与核受体结合 与DNA特异序列结合 功能蛋白转录 （甾体类激素）,激素的作用机制（2）,激素信息在细胞内的信号传导,Coris: 发现了磷酸化酶的可逆磷酸化 （无活性的磷酸化酶b/有活性的磷酸化酶a之间的互变） 获得1951年诺贝尔奖 Sutherland: 成功分离和确定的腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶 （cAMP合成与分解的两个关键酶） 提出了激素作用的第二信使学说 获得1971年诺贝尔生理医学奖 Krebs & Fisher: 60年代末发现蛋白激酶A(PKA) （依赖cAM

17、P , 刺激多种底物蛋白磷酸化) 阐明了PKA启动的磷酸化和去磷酸化途径。 获得1992年诺贝尔生理医学奖,第四节 激素的合成、释放与代谢,一、激素的合成与贮存,蛋白质、肽类激素的合成=蛋白质的合成,转录、翻译 核糖体 多肽激素链（前激素原） 内质网蛋白水解 激素原 高尔基器包裹 分泌囊泡（激素和肽） 胞浆Ca2+ 浓度刺激 胞吐作用释放激素,胺类与类固醇激素的合成,原料：酪氨酸 胆固醇 过程：一系列酶促反应 入血方式：简单扩散,激素的贮存,大部分激素贮存量很少 应急时机体加速合成和贮存 甲状腺激素大量贮存于甲状腺腺泡腔 可供机体使用23个月,二、激素的释放,激素的释放特点：周期性、阶段性 激

18、素释放的影响因素：很多,激素运输的形式多样 结合型激素：无活性 临时贮存库 降解缓慢 游离型激素：有活性,三、激素的运输与代谢,半 衰 期：大多数为几十分钟 甲状腺素达数天,组织摄取 激素的清除 肝脏与肾灭活 随尿与粪排出,第五节 激素分泌的调节,一、下丘脑腺垂体靶腺轴的调节 甲状腺激素 肾上腺皮质激素 性腺激素 三级水平的功能调节轴心,二、反馈调节,负反馈(negative feedback)调节 正反馈(positive feedback)调节,Target Organ,Hypothalamus,+,+,-,-,Short Loop Feedback,Pituitary,Long Loop

19、 Feedback,Feedback Regulation of the Anterior Pituitary,Ultra- Short Loop Feedback,-,-,长反馈：靶腺分泌的激素 对下丘脑和腺垂体的负反馈作用,短反馈：腺垂体分泌的促激素(tropic hormone) 对下丘脑的负反馈作用,超短反馈：下丘脑分泌的某些释放肽 在下丘脑内部起负反馈调节作用,三、神经调节,迷走神经活动增强 胰岛细胞分泌胰岛素 参与应急反应,交感神经活动增强 肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素 协同交感神经系统产生应急反应,三、神经调节 下丘脑的神经内分泌细胞桥梁作用 激素的生物节律,受下丘脑视交叉上核的控制，CRH、ACTH和糖皮质激素的分泌释放呈昼夜节律性（清晨高午后低）,先天性甲减 (T3 T4 ) 智力低下 痴呆 肾上腺皮质功能减低神经精神障碍,内分泌系统对中枢神经系统的调节,