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1、蚌 埠 医 学 院毕 业 论 文题目：富马酸伊布利特的化学工艺探究 姓 名： 张俊 专 业： 药 学 学 号： 10610710115 指导教师： 霍 强 蚌埠医学院教务处制2010年 3 月 20 日 目 录一：中文摘要.二：英文摘要.三：论文正文前言.实验材料实验思路.实验方法结论.参考文献四：致谢.富马酸伊布利特的化学工艺探究 张俊(蚌埠医学院药学系06级，蚌埠233030)【摘要】：目的：探索出一条制备抗心律失常药物-富马酸伊布利特的化学合成方法,从而降低其合成的成本，优化其合成的工艺与路线。方法：以苯胺作为起始原料, 总共经过了磺酰化反应、傅克反应、缩合反应、还原反应以及成盐反应等共
2、六步化学反应合成了抗心律失常药物-富马酸伊布利特, 总收率为32%(以甲磺酰苯胺计)。其化学工艺操作比较简便, 而且此法收率比较高, 原料较容易得到, 而且适用于工业化生产。 结果:该种合成方法原料容易获得,化学合成工艺路线比较短,总收率较传统工艺高,并且适宜于工业化生产。【关键词】：抗心律失常药物；富马酸伊布利特; 化学工艺；合成。Ibutilide Fumarate explore the chemical processes Purposes：To explore a preparation of anti-arrhythmic drugs，Ibutilide Fumarate Chem
3、ical Synthesis，thereby reducing the cost of its synthesis，optimize the synthesis process and routeMethod: Aniline as the starting material，After a total of sulfonation reaction, Friedel-Crafts reaction, condensation reaction, reduction reaction and the reaction of salt into a six-step chemical react
4、ion synthesis of anti-arrhythmic drugs - Ibutilide Fumarate, with a total yield of 32% (in A sulfonyl aniline dollars). Of its relatively simple chemical process operation, but a relatively high yield of this method, raw materials more readily available, and it applies to industrial production.Resul
5、ts：The kinds of materials readily available synthesis methods, chemical synthesis of relatively short route, the total yield is higher than the traditional process, and is suitable for industrial production.前言：继续寻找安全且有效的抗心律失常药物仍然是当前心血管药物研究领域中的重要任务之一。心房颤动(房颤)、心房扑动(房扑)在临床上是非常常见的心律失常。房扑、房颤可以引起心悸等症状。房扑、
6、房颤伴有快速心室率时可以引起血流动力学的变化，使血压降低，并且使冠状动脉灌注量减少。长期的房扑、房颤很容易使心房内产生血栓和血栓脱落现象。1房扑、房颤还可以引起心脏结构的变化(比如心房的扩大、心室变得肥厚等等)，使得器质性心脏病情加重。目前使房扑、房颤复律特别是快速复律的药物尚且较少。近年来的研究表明新型抗心律失常药物-富马酸伊布利特(ibutilide fumarate)是一种速效、安全的抗心律失常药物，富马酸伊布利特(ibutilide fumarate)是一种新近推出的类抗心律失常药物,但其作用机制与其它的类抗心律失常药是截然不同的,更与其它类抗心律失常药物的作用机制不相同。它既是-肾上
7、腺素受体拮抗剂的同系物,又是一种甲基磺胺类化合物。富马酸伊布利特仅供静脉注射,主要用于快速转复心房颤动(房颤,)/心房扑动(房扑,),尤其在治疗房扑方面效果更为显著。特别对快速终止房扑、房颤疗效比较好。同时，伊布利特也是美国FDA第1个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。富马酸伊布利特(ibutilide fumarate)是由美国普强公司( Pharmacia&Up johnCo1)研制开发出的一种新型离子通道活性III类抗心律失常药物,其主要适应症为转复近期(病程90 d)发生的心房颤动或心房扑动,转复成功率高于胺碘酮、普罗扑酮、普鲁卡因酰胺和索他洛尔。化学名为() -N -与 4- 4-
8、(乙基庚基氨基) -1-羟丁基 苯基甲磺酰胺富马酸盐。该药物于1996 年首次在美国上市, 其商品名为Convert , 另在德国等11个国家上市。2在临床上，其注射液主要应用于心房颤动的治疗以及心房扑动的转复。富马酸伊布利特具有延长复极的作用，因此一般将其归入第类抗心律失常药物。体外动物实验结果表明富马酸伊布利特可以延长兔心室肌的有效不应期，当富马酸伊布利特浓度为10-9 mol/L时，可以延长游离豚鼠心室肌的动作电位时间。整体动物实验结果表明了富马酸伊布利特可以终止犬动物模型的持续房扑和房颤，延长QT时间。富马酸伊布利特尚可减少犬急性心肌梗死模型室颤和室速的发生率，并降低室颤时除颤阈值。当
9、富马酸伊布利特剂量为0.03 mg/kg时可以延长AH时间、房室文氏周期长度、心房心室的有效不应期、右室单相动作电位的时间以及校正的QT时间(QTc)。一项研究表明富马酸伊布利特可以使得右房有效不应期从202.2 ms延长到268.9 ms，右房单相动作电位时间从242.1 ms延长到323.6 ms，右室有效不应期从234.5 ms延长到283.0 ms，右室单相动作电位时间从267.7 ms延长到340.2 ms，QTc时间从418.2 ms延长到514.6 ms。与索他洛尔不同的是，富马酸伊布利特在各种心房起搏频率下均可延长心房不应期。临床研究表明富马酸伊布利特起效快，在10 分钟内快速
10、静脉滴注富马酸伊布利特0.03 mg/kg时或在8小时内缓慢静脉滴注0.1 mg/kg时，可以使QTc时间延长38%43%。QTc延长的幅度与富马酸伊布利特的血浆浓度成正相关。伊布利特对QRS时间没有明显的影响。本药对心率、血压及其他血流动力学指标同样无明显的影响。富马酸伊布利特不具有明显的负性肌力作用。静脉滴注本药后，原有心功能不全者的心输出量、肺动脉压以及肺毛细血管楔嵌压等均没有明显的变化。临床应用结果对富马酸伊布利特的临床研究开始于20世纪90年代初。在1991年，DiMarco采用安慰剂对照的方法，采用富马酸伊布利特治疗了17例持续房扑和19例持续房颤的患者，起始的剂量为0.005 m
11、g/kg，在10分钟内滴完，无效者隔5 分钟后再滴注0.01 mg/kg。仍然无效者隔5分钟后再次滴注富马酸伊布利特0.02 mg/kg。本药的剂量为0.005 mg/kg时，有10%的患者转变为窦性节律，累计剂量为0.015 mg/kg时，50%患者转变为窦性节律，当累计剂量为0.035 mg/kg时，有90%的患者转变为窦性节律。所有的患者QTc时间均有不同程度的延长。通过这个实验，可以清晰的表现出富马酸伊布利特在转复房颤房扑治疗中的有效性3。富马酸伊布利特（Ibutilide Fumarate）药物可以改变心律失常发作、抑制心律失常激发因素，富马酸伊布利特具有良好的应用前景以及重要的学术
12、价值。实验材料：实验思路：传统的合成路线大多数是以甲磺酰苯胺作为起始的原料, 在无水三氯化铝的催化下, 与丁二酸酐经过Friedel-Crafts反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸, 4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸在N ,N -二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的催化下与N -乙基庚胺发生缩合反应得到苯基丁酰胺,经过四氢铝锂的还原之后, 再与富马酸发生成盐反应，从而制得了抗心律失常药物-富马酸伊布利特, 总收率为17. 6%。4以上所述合成路线为本文基础，在此基础上，本文对各步反应条件进行了优化与改进。本文是以苯胺作为起始原料，通过苯胺、甲磺酰氯、甲苯三者反应直接制得甲
13、磺酰苯胺，很大程摄氏度的解决了目前国内市场上尚无甲磺酰苯胺工业品供应的问题；传统工艺以二硫化碳作为反应溶剂, 无水AlCl3 作为反应催化剂来进行Friedel-rafts反应, 收率为40% , 而本文则改用二氯甲烷作为反应溶剂, 并在油浴回流的条件下反应24h, 收率可达到52.7%;传统的化学工艺大都是采用正庚胺经亚磷酸二乙酯保护后, 与溴乙烷进行N -烃化反应, 然后再在酸性条件下发生水解反应除去保护基来制得溴庚烷。5但是，正庚胺目前在国内市场上尚无生产, 而且其进口产品的价格又非常之高。相比之下，本文采用乙胺盐酸盐和溴庚烷、氢氧化钠、无水乙醇直接制得溴庚烷，大大降低了其合成成本，而且
14、使其合成步骤更加简单与合理。6 实验方法：1. 甲磺酰苯胺的合成将苯胺（150g，1.61mol）加入1000ml的三颈瓶内，在冰浴条件搅拌下加入甲苯500ml,并且控制反应温度保持在60摄氏度以下，然后，滴加甲磺酰氯（92.25g,0.805mol）,5分钟后，溶液变得浑浊而且颜色变得较浅。滴毕后，有大量的白色固体出现，此时搅拌较为困难，在室温条件下搅拌3小时，并于第二日处理反应后的产物，将其过滤，并用水充分洗涤三次，干燥之后，得到白色固体95g（收率为71.4%）。熔点为92摄氏度-95摄氏度，以熔点与薄层层析（GF254硅胶板，二氯甲烷：甲醇/50：1为展开剂）来控制产品的质量。该步反应
15、的化学反应式如下图所示：2.N-乙基庚胺的合成向1000ml的三口烧瓶中加入乙胺盐酸盐（81.5g，0.5mol）,无水乙醇200ml，在冰浴搅拌的条件下使温度降至10摄氏度以下，分三次加入氢氧化钠共40g，加毕之后，出现白色乳状物并且此时搅拌困难。搅拌2小时，将其过滤，将滤液转入到另一个干净的1000ml三口瓶当中，加入溴庚烷（89.5g,0.5mol），混合液的颜色为浅黄色，在室温条件下搅拌一周。先在60摄氏度的条件下减压蒸去乙醇等低沸点溶剂，（若室内温摄氏度比较低，残留物为固体物）向剩余物中加入200mL10%的氢氧化钠溶液溶解，上层为橙黄色的油状物，下层为水相。7用一个1000ml的分
16、液漏斗进行分液，保留其有机相。然后对有机相进行油浴加热，控制其外温为140摄氏度，减压蒸馏，收集116摄氏度时的馏分（收集温摄氏度视当时真空摄氏度而定）28g。该步反应的化学反应式如下图所示：CH3CH2NH2+CH3(CH2)5CH2Br C2H5NHC7H15+HBr3.苯基丁酸的合成在装有机械搅拌、冷凝管（连有干燥管），温度计的1000ml三口瓶中加入二氯甲烷750ml，在不断搅拌的状态下加入无水三氯化铝270g,冰浴降温直至0摄氏度，加入丁二酸酐（54g,0.54mol）,搅拌30分钟后，分两次加入甲磺酰苯胺（90g，0.525mol）,再搅拌30分钟之后，将冰浴撤去，并在油浴环境的条
17、件下回流24小时，于第二日处理反应物，倾去二氯甲烷后，将冰水缓慢地倒入到反应瓶中，并在冰浴中搅拌成为灰白色浆状物，抽滤得到灰白色固体。用水洗两次（325ml*2），用10%的碳酸钠溶液将白色固体溶解，调节PH值到10得到咖啡色的滤液。抽滤，滤液采用二氯甲烷萃取共两次（150*2），保留其水相，用浓盐酸调节PH值到1得到白色浆状物，抽滤，用水充分洗涤，得到白色固体。在90摄氏度的真空条件下干燥后，得到75g，收率为52.7%。熔点为198摄氏度-200摄氏度，以熔点来控制产品的质量。该步反应的化学反应式如下图所示：4.苯基丁酰胺的合成（1）向已加入苯基丁酸（48g,0.177mol）的三口瓶中加
18、入四氢呋喃400ml、冰浴搅拌降温直至5摄氏度。加入1-羟基苯并三唑（23.8g,0.177mol）,N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）60g，在冰浴条件下搅拌1小时，再加入乙基庚胺（33g,0.227mol）,冰浴条件下搅拌30分钟后，将冰浴撤去，室温条件下搅拌过夜。于第二日处理反应产物，过滤，采用四氢呋喃洗涤滤饼，待滤液至50摄氏度时浓缩至干，用500ml的二氯甲烷溶解浓缩后的产物，依次用5%的盐酸、5%的碳酸钠溶液各200ml,洗涤两次，水洗两次，采用无水硫酸钠干燥。干燥后过滤，并浓缩滤液，采用无水乙醇500ml溶解结晶一次，将所得固体烘干之后，得到白色固体50g，收率为47.8%。（2
19、）硅胶柱层析提纯将200g硅胶直接加入一色谱柱，然后在其中加入50g苯基丁酰胺固体，用二氯甲烷作为流动相冲注。当有样品流出得时候，用一锥形瓶接受样品，薄层层析（GF254硅胶板，二氯甲烷作为展开剂）分析所接样品的纯摄氏度，出现单一斑点，为所回收样品。收集完毕后，浓缩至干，得到油状物（颜色较柱层析前浅）50g，用乙酸乙酯与石油醚（60摄氏度-90摄氏度）（80ml:80ml）溶解，室温条件下结晶，过滤，并用石油醚洗涤两次，抽干，真空干燥（50摄氏度）三小时。得到灰白色固体22g，测熔点：103.4摄氏度-104.5摄氏度。以熔点与薄层层析（GF254硅胶板。二氯甲烷作为展开剂）来控制产品的质量。
20、8该步反应的化学反应式如下图所示：5.伊布利特的合成向冰浴搅拌条件下的盛有160ml四氢呋喃的1000ml三口瓶中加入四氢铝锂5.7g，降温至0摄氏度，滴加溶有酰胺的四氢呋喃（20g/160ml）.滴加完毕后，在0摄氏度温度下搅拌3小时，滴加饱和酒石酸钾钠溶液直至没有气泡产生，然后再加入等倍量体积的水，溶液呈浅黄色，放置过夜，于第二日处理反应产物。过滤得到黄色滤液，用400ml乙酸乙酯萃取，保留其有机相，并用水洗三次，采用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸去乙酸乙酯得到油状物15g，收率为77.3%。以薄层层析（GF254硅胶板，以乙酸乙酯作为展开剂，酰胺斑点在上，伊布利特斑点在下）来控制产品的质
21、量。该步反应的化学反应式如下图所示：6.成盐反应将15g样品与富马酸以2.2：1的摩尔比在无水乙醇中发生成盐反应。溶解，在室温条件下搅拌一小时，TLC控制反应完全后，减压浓缩除去乙醇后，再加入90ml丙酮溶解，采用活性炭脱色，过滤。冷却至室温，放入冰箱析晶，在真空干燥后得到白色粉末状固体10g。再将白色粉末状固体10g用200ml丙酮溶解后，缓慢降温，于室温静止放置。在第二日缓慢倾去上层的浑浊液，将紧贴于瓶壁的固体刮下，真空烘干，得到白色块状固体2g。测得其熔点:115.5摄氏度-117.0摄氏度，HPLC测含量：99.5%。9该步反应的化学反应式如下图所示：结论：参考文献： 1刘新红，李昱，
22、王麦利，HPLC法测定注射用富马酸伊布利特的含量及有关物质J药物分析杂志,2004,2(5):4642王玉成，郭慧元.富马酸伊布利特的合成J.中国医药工业杂志,2001,19(5):2993许恒忠.张鉴.抗菌药物临床合理应用指南M.北京:化学工业卫生出版社.2008:49.50.534任学军，韩志红等 富马酸伊布利特与盐酸普罗帕酮治疗心房颤动的扑动的疗效比较. J. 中国新药杂志2004, 14(8):919.5朱瑞军，李昌亮灯 富马酸伊布利特原料中有机残留溶剂的检测 J.中南药学:2008.26梁敏，谢赞，胡涛 富马酸伊布利特中有机溶剂残留量的顶空毛细管GC测定. J.中国医药工业杂志,20
23、02,12(4):241-244. 7范志云，谭惠萍.富马酸伊布利特注射液安全性评价研究M. Drug evaluation,.2007: 40. 85.86.120. 238.250.8孙建玲.一中新型抗心律失常药M. J Clin Electrocardiol.2008:77 9李桂玲，李梅 注射用富马酸伊布利特的制备及质量研究J.中国新药杂志,2008,8(5):352-354致谢感谢系里四年来对我的培养和在各方面的关心，感谢霍强老师对我实习和论文的帮助。 感谢蚌埠丰原医药科技发展有限公司合成室主任江立新老师在一年的实习期间给予我学习和生活上的帮助和关怀。 感谢实习队所有队员在实习过程中的帮助。 再次感谢所有帮助和关心我的老师、朋友和亲人。