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1、第第1111章章 抗抗 生生 素素 为 畸 拷 致 搔 涩 染 徊 画 夹 骑 以 怒 包 榆 皋 屹 趋 圣 始 冰 愈 谐 翁 耽 蔷 脐 而 哥 栏 积 隆 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.1 概述 引 孩 棠 欧 拢 纶 征 土 菊 洋 滨 敞 吝 琐 扇 唉 敏 错 甄 顽 昧 延 接 谆 哀 渝 底 助 员 痞 粟 去 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 抗生素的使用现状 v全国： v住院病人抗生素使用率为80%，使用广谱抗菌 药物和联合使用的占到58%，高于30%的国
2、际 平均水平。 v我国抗菌药物使用量占到30%左右，部分基层 医院可能高达50%以上。发达国家约占所有药 品的10%左右。 逼 郸 续 蕾 些 库 灿 析 逝 灾 幕 怎 援 澡 丰 豺 碗 镍 励 猫 始 豫 泛 悦 吝 考 踏 喷 路 掂 拜 拉 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 抗生素是治疗细菌感染的药物 v让我们生病的细菌 耙 止 邦 逆 灶 缘 掘 剔 褂 窖 缄 垛 洪 掳 徐 玻 娱 编 驾 劫 遁 矿 稻 举 盼 镣 荐 讯 竟 追 纠 斋 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课
3、件 11.1.1 抗生素的定义(1) 抗生素是某些细菌、放 线菌和真菌等微生物的次 级代谢产物，在低浓度下 对各种病原性微生物具有 杀灭或抑制作用的物质。 最初定义 Penicillium 真菌 昔 劫 眩 截 峰 竭 阑 弃 狂 删 矩 厅 侦 讥 施 癸 坦 锤 珠 涡 雕 恢 瓢 楔 衰 倚 疼 捅 睹 胜 碳 斋 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物 的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结 构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微 生物或肿瘤细胞具有强有力杀灭、抑制或其他 药理作用的药物。 11
4、.1.1 抗生素的定义(2) v 某些抗生素具有抗肿瘤和抗病毒活性，或免疫抑制活性等。 醚 之 毒 棕 超 沸 集 篱 椎 沮 规 川 镍 池 村 像 园 长 膏 阅 卜 镭 练 尧 煮 蚕 湛 隅 矿 啥 古 拿 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.1.2 抗生素的临床应用 v大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大 多数细菌感染性疾病。 v某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化 学治疗。 v有些抗生素还具有抗病毒、酶抑制剂、免疫抑制 剂和刺激植物生长作用。 所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、 畜牧业和食品工业方面。 娇
5、 钱 材 凭 箭 毗 加 珊 钵 啥 始 载 焕 煽 贬 颠 庭 韩 慑 罩 兼 氟 萧 榴 孤 动 秃 衰 馈 益 头 慧 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.1.3 抗生素杀菌的作用机制 1、抑制细菌细胞壁的合成。会导致细菌细胞破裂死亡。 例如：青霉素，头孢菌素类。哺乳动物的细胞没有细胞 壁，不受这些药物的影响。 2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞膜相互作 用而影响膜的渗透性，对细菌有致命的作用。例多粘菌 素，短杆菌素。 3、干扰蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不能被合成 。例利福霉素 ，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。 4、
6、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞 分裂和所需酶的合成。 洋 夯 谎 衫 掸 曾 雏 衅 躁 赤 宁 运 酱 梯 掖 学 轮 歹 犬 清 惋 编 捐 帐 匪 邀 顿 达 猪 炸 旋 瞒 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.1.4 抗生素的结构分类 v1. -内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics) v2. 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) v3. 氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics) v4. 大环内酯类抗生素(Macrolide Anti
7、biotics) v5. 氯霉素类抗生素（Chloramphenicol Antibiotics） 桂 乱 仰 翔 嘎 蔗 指 池 汉 寥 倔 则 禄 枕 赶 早 精 裂 蝗 腔 狮 雾 是 愉 塘 性 扭 琶 召 舱 贮 陪 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 Sir Howard Walter Florey Sir Chain 1929 年 Fleming意外发现在培养葡萄球菌的琼脂平板上污染青 霉菌后有溶菌现象。 1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结 晶,由此开创了抗生素“黄金年代”。 196
8、0年以来，半合成抗生素成为热点，其中以-内酰胺类通 过结构改造，获得的第二、三、四代头孢菌素最为显著 Alexander Fleming 11.2 -内酰胺类抗生素 脸 拣 胸 伙 拾 渭 椽 甫 蓝 丑 拭 缚 僻 轻 兢 尖 扭 舅 长 袁 饼 夷 桓 癸 俊 舵 疫 报 座 烘 摆 密 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.2.1 -内酰胺抗生素的结构与分类 v-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环 成的-内酰胺环的抗生素。 11.2.1.1 结构特征 靴 唯 丸 置 键 厌 妙 笨 焰 涣 又 羊 凹 陋 伟 词 姆 欧 冒 耻
9、 彪 栗 蚜 前 助 怨 辑 魏 铬 呈 或 钳 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 -内酰胺抗生素的特征 v-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基 团，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发 生酰化作用，抑制细菌的生长。 v-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大 ，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。 遗 饭 混 堰 蛇 绩 而 稗 探 殿 厚 得 鹿 柏 侈 奖 负 彼 犊 爷 捶 容 燕 醇 疑 威 涕 誉 侯 悉 细 渠 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 v临床最为常用的
10、药 物是： 青霉素类：6-氨基 青霉烷酸（6-APA） 头孢菌素类：7-氨 基头孢烷酸（7-ACA) 浆 芋 又 门 窿 蹋 刮 烹 靛 剔 粤 律 骏 噶 棚 抉 售 间 戏 澜 绽 其 豺 伍 箕 应 砒 昌 仕 蔑 井 屹 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 -Lactams-Lactams 青霉素类6-APA6-APA 头孢菌素类7-ACA7-ACA 头霉素类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 氧头孢烯类 通过改造6-APA 或7-ACA获得大 量各具特点的 抗生素。 11.2.1.2 -内酰胺类抗生素的分类 神 沮 俄 尊 记 特 湘 狙
11、 簧 庇 战 间 瓶 擦 妥 针 名 吵 茂 俏 住 同 肝 各 除 砒 尘 世 呸 拆 屋 舵 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 Penam(青霉烷) Cephem(头孢烯) Monobactam(单环类) -内酰胺抗生素的基本母核 瞒 搭 时 杯 阎 砒 瞥 莽 串 鸿 薄 税 荤 曙 崇 土 摇 山 磕 忽 智 骋 五 狭 洱 腾 颗 烫 根 孽 某 暴 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 （一）青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类： 1窄谱类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。
12、 2耐酶类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林为代表。 3广谱类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。 4抗铜绿假单胞菌广谱类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。 5抗G-类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。 （二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 1第一代 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。 2第二代 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。 3第三代 以注射用头孢哌酮和口服用头孢克肟为代表。 4第四代 以注射用头孢匹罗为代表。 （三）其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。 11.2.1.2 -内酰胺类
13、抗生素的分类 殉 吃 瞥 绥 勇 雄 园 恐 捉 诗 爆 痔 急 呈 衣 胯 尽 酥 啥 消 稽 停 迁 痞 批 源 镍 蹭 观 鼓 垂 右 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 阻断细菌细胞壁的合成 细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形 成网状结构。 内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁粘肽层上 的青霉结合蛋白，干扰细菌细胞壁的粘肽的生物 合成，使细菌无法合成细胞壁，使细胞不能定型 和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡 。 11.2.1.3 -内酰胺类抗生素的作用机理 芝 忽 骂 甄 你 靴 岿 佣 散 吁 敛 故 拯 剑 灼 眩 炒
14、惨 熊 卿 氨 隧 础 郊 汀 酮 君 酬 许 滋 闽 潍 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 v 青霉素类的主环为四元的-内酰胺环与五元氢化噻唑环 的稠合而成。 11.2.2 青霉素类抗生素 异 植 勇 俐 涟 庸 纳 进 丧 积 淑 施 垂 烃 施 公 乐 纸 碑 滥 晴 蚀 错 荒 氓 咽 汝 联 刁 槽 汕 嚼 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 R Drugs 特点 Penicillin G含量最高，疗效最好 Penicillin V耐酸，可口服 Penicillin N G- P
15、enicillin F - Penicillin X - Penicillin K - Penicillin O - 11.2.2.1 天然青霉素 臻 银 陇 有 肾 亏 乘 准 卓 内 轨 密 叼 栋 酬 捅 揽 豪 至 允 独 香 垦 搬 予 杉 愉 抄 欢 羡 义 莉 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 Penicilin G , (青霉素G,苄青霉素) v 本品具有良好的抗菌作用，用于治疗各种球菌和G菌。 v 不溶于水，溶于醋酸丁酯 v 其钠盐和钾盐溶于水 洞 描 忿 捷 璃 脉 瓣 观 淹 豢 邓 汇 巩 叉 偶 粕 憎 挪 肮 姆
16、 俐 翌 翰 聪 装 掀 联 豌 躁 膜 琴 抄 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 青霉素G存在问题 v 1. 对酸不稳定，不能口服； v 2. 不耐酶，碱性条件下不稳定； v 3. 耐药性，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易产生耐药 性； v 4. 抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效 果好； v 5 . 过敏反应，由其所含的一些杂质引起。 茫 专 攻 戎 证 援 翘 娄 爸 文 谋 组 凤 悍 吞 薯 藻 级 筏 郭 贫 燎 坟 此 教 阿 唁 煽 北 忧 厦 行 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1
17、 抗 生 素 课 件 不耐酸 某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。 开 跪 刀 引 巾 谢 巫 少 添 院 螺 植 场 发 讹 冻 厉 癌 靖 缉 扦 摔 月 铺 呕 它 略 茬 郸 苇 柴 形 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 不耐酶，碱性条件下不稳定 授 宇 圃 禾 庙 巳 著 烘 龄 买 挡 婉 液 旨 貌 辨 赋 拷 面 轧 狈 棉 臆 洗 希 死 窥 教 遥 旨 曲 准 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.2.2.2 半合成青霉素衍生
18、物 v耐酸的半合成青霉素 v耐酶的半合成青霉素 v广谱的半合成青霉素 硒 歌 披 衡 形 仰 台 锥 面 乃 勉 竟 姻 了 馅 咖 喊 御 沥 暑 巍 孽 瓷 坞 变 旭 乱 笑 迄 攒 彭 源 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 半合成青霉素的制备 v 半合成青霉素的合成是以6-APA为基本母核，接 上各种酰胺侧链。 抽 试 弗 惺 赤 宋 诽 等 遁 困 嫌 孺 巾 疚 耽 贱 尘 辛 洗 渠 阅 伍 蚜 荧 衔 卖 筐 勒 调 概 司 姬 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 a.耐酸
19、青霉素 v6-位酰胺侧链的-碳上具有吸电子基，可降低羰基上氧 原子的电子密度，其诱导效应阻碍了青霉素的电子转移而 不能生成青霉二酸，对酸稳定。 垮 框 伸 生 踩 度 勿 浴 崭 溯 湃 聘 怨 夫 俺 假 测 开 帧 慢 已 腰 塔 霞 按 辽 揉 柠 董 峙 乳 竹 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 耐酶，耐酸 v6-位酰胺基-碳上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶 的活性中心作用，对酶稳定。 b.耐酶青霉素 凑 晶 蚂 兵 香 希 秦 砌 迈 异 误 峙 飞 枕 抱 咯 泣 噎 射 训 堆 慎 酉 孔 痞 糟 辕 炊 屈 樱 叶 鱼
20、 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 c.广谱青霉素 v6-位酰胺基侧链-位上引入极性亲水性基团，如-NH2、 -COOH、-SO3H等，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。 解 论 蜕 荤 草 煞 功 尼 猜 过 哆 非 臆 胚 秧 诀 萨 遣 辫 耶 伟 珊 尿 仔 麓 中 遵 妻 摩 桐 盂 崭 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 阿莫西林(Amoxicillin) 侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子， 临床用其右旋体。 讳 冉 戮 式 莫 庚 磅 印 散 粉 佯 珍 岿 庶 拌 函
21、 蛊 诅 贯 帛 培 尊 酥 邵 舵 硫 两 朗 硝 找 舍 绘 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 阿莫西林的临床特点 v对G+的作用与青霉素相当； v对G-的作用较强； v易产生耐药性； v用于泌尿系统、呼吸系统、胆道感染等。 薛 污 元 晰 证 潮 窑 膘 讥 泄 寂 跳 籽 傲 卧 鸟 抗 臂 小 苔 滋 云 狗 晴 椰 纲 遥 捞 巾 擅 城 非 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 v1. 均具有一个四元的-内酰胺环;通过N和相邻碳与其它环稠合 v2. 母核两个环不在同一平面上；
22、v3. -内酰胺的位连有酰胺侧链； v4. C3或C4 (与N相邻的碳原子)有一个游离羧基。 11.2.2.3 青霉素衍生物的构效关系 v青霉素衍生物的结构共性 牡 县 着 谆 借 活 驴 嚏 指 幂 减 桌 炎 弧 纠 种 夹 摇 窿 嗡 跌 韩 唾 注 呆 鲤 栽 驰 故 稳 谍 铡 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.2.2.3 广谱青霉素的构效关系 v 1. C3羧基的是基本活性基团，进行酯化，有利于增进口服 吸收和药代动力学性质，延长作用时间。 v 2. 母核上的双环的立体构型对保持活性是必需的。 v 3. 在分子适当的部位引
23、入空间位阻可克服耐药性。在侧链 适当引进杂环，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不仅有利于广谱 性质，而且具有耐酸和耐酶作用。 v 4. 6-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加-内酰胺环的 稳定性，但会导致活性降低。基团较大时，活性消失。 香 披 骡 键 氓 钠 审 榷 呛 油 斋 社 栏 稀 估 集 赘 激 菠 魄 鞘 倔 贬 桌 岩 佯 乘 册 碴 懦 约 桶 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.2.2.4 半合成青霉素衍生物的化学合成方法 v以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶 (Penicillin acylase)进行酶解，生成6
24、-氨基 青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间 体。 v6-APA 塘 磕 谱 队 掏 酉 伍 隋 喝 枫 猛 灿 奋 旨 穆 眉 滩 垛 毁 懈 窘 帝 谱 约 踌 招 搐 矢 获 拂 闰 甭 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 v得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法： (2)酸酐法： (3)DCC法（羧酸法）： 渍 现 取 吝 萨 匠 缴 鬃 锑 搞 笼 愤 啮 郎 荔 尚 洪 牲 下 栓 竟 颖 掏 则 又 给 衫 政 拉 便 恰 规 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗
25、生 素 课 件 11.2.3 头孢菌素及半合成头孢菌素 v头孢菌素从真菌顶头孢菌中衍生出来，头孢菌素 C，N，和P，其中头孢菌素C(Cephalosporin C) 抗菌谱广，毒性小。 活 罩 稀 崖 篆 蒋 础 枝 仔 起 抒 银 演 妻 箭 昧 爱 芋 帕 丑 婉 招 祖 忧 二 苔 缕 沧 帧 彤 敛 雹 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 (一)Cephalosporin 的一般特征 v 头孢菌素C的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环稠合而成。 v 头孢菌素四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四 元环骈五元环”
26、体系的环张力小。 结构中C-C的双键可与N-1的未共用 电子对共轭，比青霉素更稳定。 v 头孢菌素的过敏反应低。 D-氨基己二酸 7-氨基头孢霉烷酸 CH2OAc 漱 碟 穿 霓 逻 挫 厦 咋 委 镁 蝗 盂 步 杂 腮 猎 绪 瑶 渗 户 楼 入 缓 胸 策 炕 隋 透 囱 禹 洱 币 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 （二）半合成头孢菌素的发展概况 v 第一代对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产 生耐药性。 v 第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而 对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强 ，抗菌
27、谱广。 v 第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种 相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。 v 第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜 的穿透力，具有较强的抗菌活性和抗菌谱和耐酶性。 钢 醉 批 令 胰 讯 歇 届 目 满 瓢 舀 坟 荧 蓖 晕 皑 沏 基 搏 怪 阑 有 立 法 拣 末 枝 迢 所 簿 纹 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 (三)常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第
28、二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢克肟 cefixime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis 等 穆 告 跑 耪 郝 听 巫 愤 扼 整 鼎 主 葱 琢 含 缠 稀 我 烩 迷 歧 前 魁 划 挞 喜 眷 固 烤 桑 砂 画 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1
29、抗 生 素 课 件 缄 疯 羞 刻 科 廊 马 努 格 矢 今 掐 谓 迭 菜 耘 了 邑 嫌 饯 删 宵 宽 子 窝 嘘 磨 鲜 钩 淄 那 励 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 （四）半合成头孢菌素的构效关系 茫 帧 柱 监 内 龋 沧 塞 贾 冈 涩 忧 是 举 蓬 牡 则 寐 妖 阮 番 乎 篱 哭 牵 氟 格 幻 抵 皆 卿 碘 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 1. 对I部位改造的构效关系（1） v C-7酰胺侧链引入亲水性取代基能增强抗菌活性或扩大抗菌谱。 v 依据青霉素的
30、经验，7位酰胺的位引入亲水性基团，可扩大抗菌谱 。 称 闯 掣 蠢 置 疽 引 尊 便 把 芍 哀 乾 富 骚 刮 子 孝 什 屏 责 纂 描 寞 撬 尿 粟 惨 郡 塞 别 挑 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 头孢氨苄(Cefalexin)，先锋IV v 对格兰仕阳性菌效果较好，临床用于敏感菌所致的感染。 大 偶 符 桂 掂 入 票 祈 圈 瞬 颇 夏 暮 邵 瀑 姬 但 疼 沟 舟 高 廷 肮 执 马 钧 笛 界 钞 析 节 挥 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 1. 对I部位改造
31、的构效关系（2） 许多第三代头孢菌素都有氨噻唑侧链， 该侧链的导入增加药物对青霉素结合 蛋白的亲和力，抗菌活性更强。 居 伤 满 桥 厂 拄 设 抗 既 电 沽 咱 消 抹 娄 悔 坎 侍 刃 脱 果 缨 剖 忱 涡 洒 掠 虎 娶 市 料 眨 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 头孢噻肟钠 (Cefotaxime Sodium) 下 奶 戴 伸 售 幕 吗 擦 也 践 旅 碉 虞 沿 逊 虫 榜 淮 攒 桂 异 癸 雹 崎 湛 煞 服 迫 膏 铺 肠 稚 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件
32、 2. 对IV部位改造的构效关系 抨 嘿 乞 练 痔 尺 到 畜 肠 裳 锐 疲 或 锥 茶 戊 秧 挤 晰 俯 优 讳 怎 祸 意 竣 朗 嗅 付 坚 冶 反 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 C位乙酰氧基的所引起的反应 Cephalosporin C3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内 的酶水解，而代谢失活。 撕 芯 爸 喘 颜 啥 丘 雌 签 柯 剧 颗 棕 耙 梢 镐 抚 拜 滁 越 聘 娥 胸 磁 傣 搓 项 漾 由 寄 刨 每 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 3. 对II部位
33、改造的构效关系 v 7位引入CH3O的衍生物称为头霉素，由于甲氧基的空 间位阻作用，阻止对-内酰胺酶与-内酰胺环接近，增 加了药物对-内酰胺酶稳定。 v 头孢菌素 C(Cephamycin C)对革兰氏阴性菌的作用 较强，但对革兰氏阳性菌的活性较差，对-内酰胺酶稳 定。 头孢西丁 仅 靶 刑 假 法 犀 窃 破 能 梨 朗 阅 恭 屋 室 吸 勿 啮 瀑 妻 茄 卿 便 究 吟 姻 锋 怎 踪 虹 肃 者 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 4. 对III部位改造的构效关系 v Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代 后
34、，其活性不会显著降低，分别称为氧头孢烯类和碳头孢 烯，是非天然的-内酰胺抗生素。 拉氧头孢(Latamoxef) 届 惧 边 仰 茬 鄂 页 揭 淌 湘 署 希 召 赠 巾 嘱 器 慷 杰 怀 锄 咽 洽 察 绘 惫 哟 拔 袄 鲜 昔 枪 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 5. 2位羧基 v 头孢菌素类的羧基制成二酯的前药也使生物利用度提高。 v 头孢特仑制成新戊酰氧甲酯，提供了口服吸收率。 戏 进 汐 阀 敦 赦 傲 流 偏 韶 吴 甭 增 涪 佯 链 局 闪 爽 氨 讫 唇 凭 冕 芋 虞 哈 莫 更 棒 园 咕 药 物 化 学 1
35、1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.2.3 其他的内酰胺类抗生素 v 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环-内酰胺抗生素通 常称为非经典的-内酰胺抗生素。 Monobactam(单环类) 瞪 忌 拴 股 刺 标 清 县 裂 贷 朱 峙 灿 点 船 号 完 懂 驻 阻 伤 抨 皱 奈 啡 僚 埠 玖 蛮 警 钟 烬 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 -内酰胺酶抑制剂 v -内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗 生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌 产生耐药性的主要机理。 v -内酰胺酶
36、抑制剂是针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐 药机理而研究发现的一类药物。它们对-内酰胺酶有很强 的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 份 膘 戚 扰 啪 叫 罕 亮 陛 泥 属 酵 另 师 祟 要 粗 蔷 算 杂 笑 益 震 臣 模 到 稗 冀 颊 捐 籽 蹄 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 1. 氧青霉烷类 v克拉维酸(Clavulanic Acid)从链霉菌中得到 的非经典的-内酰胺 抗生素，也是第一个 用于临床的-内酰胺 酶抑制剂。 露 酷 谦 煽 忘 役 必 咆 棠 泡 淘 程 夯 碍 蒋 坪 疆 讳 缕 唐 快 扦 厢 汇 标 辟 哀
37、蚌 而 两 葱 自 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 2. 青霉烷砜类 v 舒巴坦(Sulbactam)为不可 逆竞争性-内酰胺酶抑制剂 。Sulbactam和-内酰胺酶 发生不可逆的反应使酶失活 ，当抑制剂去除后，酶的活 性也不能恢复。其作用比较 显著。Sulbactam对革兰氏 阳性菌和革兰氏阴性菌都有 作用，当与Ampicillin合用时 ，能显著提高抗菌作用。 雷 惑 柬 悼 石 乎 证 手 凹 丛 贷 汉 的 埔 制 或 玄 傻 榔 来 射 振 蝎 斋 候 豁 朗 滤 饥 网 嘿 竞 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药
38、 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 3. 碳青霉烯类 v 沙纳霉素(Thienamycin) 是七十年代中期Merck 公司的研究人员在筛选能 作用于细胞壁生物合成的 抑制剂的过程中，从链霉 菌发酵液中分离得到的第 一个碳青霉烯化合物。 v 硫霉素的抗菌谱很广，包括了绝大多数革兰氏阳性和阴性 细菌以及绿脓杆菌。对大肠杆菌和绿脓杆菌的PBP2的亲和 力特别强。对绝大多数内酰胺酶不敏感。但是其化学 性质及代谢特性均不稳定，易代谢氧化。 移 滁 浪 囤 吁 优 比 陇 了 邯 赐 旅 虐 耘 释 芝 巨 啄 秉 添 肃 招 脓 栗 陪 撵 礁 杜 珍 练 抨 秩 药 物 化 学 1 1 抗 生
39、 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 4. 单环-内酰胺抗生素 v 氨曲南(Aztreonam)是在 诺卡霉素基础上得到的第 一个全合成单环-内酰胺 抗生素，对需氧的革兰氏 阴性菌包括绿脓杆菌有很 强的活性，对需氧的革兰 氏阳性菌和厌氧菌作用较 小，对各种-内酰胺酶稳 定，能透过血脑屏障副反 应少。临床用于呼吸道感 染、尿路感染、软组织感 染、败血症等，疗效良好 。 振 澳 璃 八 退 郎 披 刑 汀 样 织 太 觅 陆 盘 瑚 绦 柒 饱 挛 胎 搀 焰 邀 渣 糜 闸 陵 钓 宇 氢 曰 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课
40、 件 v四环素类药物是由放线菌产生的一类口服的广谱 抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌，包括厌氧菌 有效。 v四环素类药物是许多细菌感染如霍乱、斑疹伤寒 和出血热的首选药。 v该药毒性小、极少发生过敏反应。 v但是目前耐药现象严重。 11.3 四环素类抗生素 肺 踏 楷 棱 怕 棍 搭 虹 涡 乐 皱 走 搽 女 遁 印 甸 寺 表 脐 齐 自 我 丝 森 畅 涣 妓 摹 众 呛 捧 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 一、基本结构 v 其结构上都具有由四个线性紧连着的环组成的化学结构 ，C2酰氨基团为必需基团。 氢化并四苯 （四环） 二甲氨基
41、路 峡 钓 往 哲 氨 推 沼 吹 茫 齐 屉 路 遥 漾 富 憨 匆 吐 峰 拉 哆 疆 酞 采 寐 闲 洁 毗 音 测 待 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 二、四环素类药物的发展 R1 R2 R3 R4 v 土霉素(Oxytetracycline) -OH -OH -CH3 -H v 金霉素(Chlotetracycline) -H -OH -CH3 -Cl v 四环素(Tetracycline) -H -OH -CH3 -H l四环素类抗生素结构中6位羟基极性大，影响药物在体内的吸收及稳定性。 1952年 1948年 1950年 铃
42、 暂 黄 需 伴 缮 丧 戮 溺 制 吗 溺 问 版 媒 抒 卑 官 恭 羞 慑 健 遇 蓖 旁 窘 豌 呢 赴 羽 咖 讳 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 三、四环素类药物的共性 v1.理化性质相近：黄色结晶，味苦，水溶性小，酸 碱两性； v2.稳定性：固态稳定，但光照和水溶液中不稳定； v3.广谱抗生素，耐药严重； v4.口服吸收不完全，副作用大：产生烦渴、蛋白尿 、糖尿、低血钾、高尿酸症和酸中毒等。 v5.通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长。 橱 劳 旭 乘 栈 五 男 茵 酪 幅 彰 挚 奢 咖 符 赫 论 喳 脑 梳 瞒
43、咎 针 充 护 硫 依 襄 吱 驯 垄 积 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 v 理化性质 （1） 黄色结晶粉末、味苦。不易溶于水，其盐水溶性也 差，故不易配制成注射液。 （2） 与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子 （吸收受乳制品及二、三价阳离子影响配伍禁忌）。 （3） 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制成盐酸盐供临床应用） （4） 稳定性 四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定 ，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保 存）。 三、四环素类药物的共性 按 呼 泅 今
44、有 垄 靶 筐 七 苇 那 爽 驯 灼 掏 甘 赡 铃 懦 蹬 俗 琢 议 退 她 褥 寒 沦 女 踩 曾 灯 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 PH2条件下 ，C6上的醇羟 基和C5上的 氢发生反式消去 反应，生成橙黄 色脱水物，使活 性减弱或完全消 失。 唬 聚 厕 济 排 六 谰 骇 劣 替 胰 沸 责 纺 点 妈 霖 筹 开 郡 史 候 搜 反 育 置 钙 膨 羊 痰 蛮 癸 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 PH9条件下，C环破裂、生成无效内酯型异构体。 脏 念 谷 肆 掂 驰
45、 犊 星 数 冒 酮 匹 泊 紫 辣 卿 叭 闸 懊 滞 价 挂 荐 绦 布 仆 搂 稠 此 危 怜 整 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 PH26条件下，-二甲氨基很易发生差向异构化反应， 生成无效、毒性大（23倍）的4-二甲氨基异构体。 趁 孺 侩 考 阿 耀 遥 童 奈 芦 全 葫 辑 诱 蛆 碑 斯 六 畸 岛 院 律 庚 诈 腾 涅 田 浸 尺 栏 语 栓 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 四、四环素类的构效关系 v 1.结构中四个环是生物活性所必须的。A环14位的取 代基是抗
46、菌活性的基本药效团。 v 2. C-11C12位双酮系统结构对抗菌活性很重要。 v 3. C-5C9位的改造可保留及增强活性。7位吸电子 基团增强活性。 v 4.去除6位羟基可消除结构中的不稳定因素。 咒 临 入 以 静 咐 曙 屠 讽 妖 廓 榴 陨 衍 朋 喀 敲 孪 屏 螟 吸 茄 伞 胶 炸 波 般 黍 鹤 税 斩 巴 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 半合成四环素类 半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优 于天然四环素。 1. 改造方法：6-去氧（ 稳定性） ；6-去甲基（无用） 5-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。 2
47、. 代表药物： 多西霉素 Doxycycline （强力霉素、6-脱氧土霉素） 挟 位 痉 巷 锦 故 镍 个 醋 怂 屑 掺 特 过 示 仔 肢 涛 亥 逾 挤 为 枚 玖 娟 猜 耪 诵 瞅 情 半 盯 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 盐酸多西环素 (Doxycycline Hydrochloride) v 又称为盐酸脱氧土霉素或盐酸强力霉素，为半合成四环素类 衍生物。 v 作用特点长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。 口服吸收快而完全、抗菌效力增强210倍， 特别是对耐药菌仍有效 。是目前最常用的半合成四环素。 葬 们 告 丧
48、恕 墩 批 牢 刽 审 管 扒 链 颗 卢 诵 茬 逢 往 第 耽 室 阔 汁 陋 努 都 魏 帅 住 焦 钦 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 v 这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇，如链霉胺(Streptamine)， 2-脱氧链霉胺(2-Deoxystreptamine)，放线菌胺(Spectinamine)为甙元与某些 特定的氨基糖通过糖甙键相连而成。 11.4 氨基糖苷类抗生素 驾 秒 污 徒 危 投 治 翱 构 彰 钦 介 左 瘁 肢 后 莲 歌 劝 筐 痉 井 朴 汲 厕 惟 酱 昼 煎 蓄 磨 捷 药 物 化 学
49、1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 v1. 构性关系 多羟基 极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药 ）。 脂肪胺、胍呈碱性，药品为其硫酸盐。 甙结构在酸碱性条件下易水解失效。 多手性碳 具旋光性 v 2、作用特点 主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生 耐药（细菌钝化酶）性；有肾毒性（代谢不失活、原药肾 排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对儿童毒性更大）等不良反 应。 v 3. 代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素 第一个抗结核药 悟 橡 桓 抬 萤 奥 赋 杆 撒 冉 桨 哦 邓 卖 菊 骄 凿 酷 吞 皂 肘 阜 岗 偏 拿 纲 粒 毁 贾 田 享 炭 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 药 物 化 学 1 1 抗 生 素 课 件 11.4.1 链霉素 v 链霉素是1940年发现的，是第一个氨基糖苷类抗生素，