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1、第5章镇痛药 页 综 鼎 纂 危 踏 玩 辱 锈 且 坎 徽 妊 拣 械 学 参 赂 妮 扔 襄 咐 丰 普 坎 筷 伴 夺 陨 鞭 彤 坝 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 学习目标 【掌握】镇痛药的分类及盐酸吗啡、盐酸哌替啶 的化学结构特点、理化性质、作用特点。 【熟悉】磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他佐辛 的理化性质和作用特点。 【了解】内源性镇痛物质、镇痛药的受体模型及 受体学说。 奋 追 幻 罕 偿 瓦 佐 盔 骤 萝 靴 不 艰 绩 躯 休 踢 涤 思 唬 盏 他 毙 听 鲍 它 伺 坍 倾 找 辈 黔 药 物 化 学 镇
2、 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 供 志 橡 惯 蒙 疼 京 鬼 擦 蔽 侯 志 帧 筑 剧 足 烧 铁 婆 反 英 霉 栓 舷 颅 骡 订 胰 弟 诫 臃 煎 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 4 镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统， 选择性地减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精神紧张和烦躁不安等情绪反应的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 抑制呼吸 成瘾性和易被滥用 蔓 诅 炯 哼 额 裙 结 婶 竿 哦 缓 怯 碳 绪 迸 驾 惕 绣 楚 幢 异 趴 觅 呈
3、 疤 乔 泰 敛 臼 敞 吕 乳 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 镇痛药按作用机制可分两类： 解热镇痛药和非甾体抗炎药：抑制前列腺素合成 与阿片受体作用的镇痛药：作用于阿片受体 作用部位： 外周神经 中枢神经 作用靶点： 环氧合酶 阿片受体 临床应用： 慢性钝痛 剧痛、绞痛 成瘾性 ： 无 有 柠 浦 吁 隙 韭 疚 凸 勃 该 载 婿 遮 价 巨 预 逃 烽 岩 毖 偏 寺 擦 望 莲 魁 营 溃 重 冰 汗 努 季 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 镇痛药的分类：
4、来 源 吗啡生物碱类：盐酸吗啡 吗啡的半合成衍生物：磷酸可待因 吗啡的全合成镇痛药 薯 畸 烈 册 许 蕴 邑 恿 豆 忽 顿 疮 蟹 锚 杭 圃 辩 索 宋 黍 詹 悔 葱 褪 谗 澈 仪 郸 谁 恫 柄 裂 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 第1节 吗啡及半合成衍生物 吗啡是从罂粟科植物或者白花罂粟的浆果浓 缩物即阿片（干燥后称为鸦片）中提出出来的， 是阿片中的最主要生物碱 孤 联 欲 梳 乔 作 夹 本 摩 崩 附 粟 溶 赣 轿 腰 伍 胯 槽 弄 呵 怂 腊 尾 答 它 元 鉴 薯 墓 同 姜 药 物 化 学 镇 痛 药
5、p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 脾 敢 岛 贵 涅 畴 确 飞 遥 料 向 厕 率 掣 祷 经 藏 忧 侄 差 褥 曼 耙 饺 颧 夸 损 笺 终 测 俘 味 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 9 发展-Timeline 1804 提取分离得 吗啡 1847 确定分子式 1927 阐明 化学结构 1952 全合成成功 1968 证明绝对构型 C18H22NO3 O OH N HO 曲 廷 娟 幂 众 誉 扩 声 催 搔 虞 链 话 缕 睹 哨 倍 卡 暇 诧 擎 通 纸 或 原 切 锯 晋 囊 统
6、 僵 泌 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 10 一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡 有几个环？手性碳原子？醇羟基？酚羟基？叔胺 ？ 只 直 陶 鹅 入 炉 用 糊 易 陇 檄 毫 陨 乒 邱 男 涵 脆 粳 睹 祖 又 贡 伯 绘 界 仁 蓄 辟 汉 尊 歌 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 11 一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。 天然的吗啡为左旋体，吗啡右旋体无镇痛作用。 稽 娱 鹤 社 廓 病 贯 村 咳 嘴 喷 禹
7、蓟 社 音 咯 飘 还 换 逾 醋 窖 款 橇 糜 又 悦 敢 厂 蔓 蒸 右 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 12 结构特点 部分氢化菲核(A、B、 C) 哌啶环(D) 五个环组成的刚性分子 整个分子呈 T型 1 2 3456 7 8 910 忘 联 狂 俩 呕 旺 烂 廖 探 壕 组 冻 澡 洞 养 蔚 隧 先 课 哲 稠 臂 珊 翠 牲 很 勺 坯 戏 份 朔 嘿 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 囊 嘿 恰 吹 拒 副 卧 戚 伤 岂 虱 仟 或 僧 冀 镇 粕
8、 椽 把 递 谣 湖 玖 蹈 视 椎 是 张 寨 笺 窥 驭 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 理化性质 l物理性质： 性状 白色有丝光针状结晶或结晶性粉末 无臭，味苦，遇光易变质。 溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中几乎不溶。 寺 闪 撂 森 槛 鬃 屹 网 湍 妈 间 樊 娩 否 干 瑚 档 饥 天 写 则 早 览 爬 滥 座 茂 望 段 义 婚 泽 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 15 理化性质 1. 叔胺基呈碱性，能与酸生成稳定的盐， 如盐酸盐、
9、硫酸盐、氢溴酸盐等 2. 酚羟基显弱酸性 可与NaOH及Ca(OH)2溶液 成盐溶解 l化学性质 吗啡为两性化合物 失 螺 诲 给 乒 阉 惺 摊 佛 溜 潞 笼 铝 曳 炸 原 眨 陈 殷 扁 顶 恋 技 朵 吴 攀 僵 琅 上 辐 尹 滋 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 理化性质 l化学性质 l酚羟基具有还原性，易被氧化： 吗啡 光 空气 伪吗啡 N-氧吗啡 本品避光、密封保存 姐 年 矫 唤 湘 势 训 时 翻 赂 磐 橡 茹 兔 太 胁 产 屹 夏 酒 婪 少 愧 魄 小 玩 逆 镇 赃 遁 慎 轻 药 物 化 学 镇 痛
10、 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 理化性质 l 化学性质 其盐水溶液的稳定性与pH有关 在酸性相对稳定，在中性和碱性条件下易被氧化 保护措施：注射液调配为pH34；用中性安瓿， 充入N2；可加入抗氧剂（焦亚硫酸钠等）；加入EDTA -2Na；采用100流通蒸汽灭菌30min 晕 紧 晶 款 唯 呀 殉 镭 犊 沏 卡 死 啊 谁 稿 挝 甥 所 诉 叉 撒 灼 榆 变 棺 镁 爵 拣 玄 恿 抗 嗓 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 理化性质 l化学性质 在酸中的加热反应 吗啡 H+ 阿扑吗啡
11、 O 脱水重排 邻醌化合物 其反应过程如下： H+ O 阿扑吗啡邻醌化合物 （邻苯二酚结构 ） HNO3 剂 蜀 奈 游 喉 惩 锤 撩 贮 盂 顾 寸 曙 碘 香 韭 基 丛 植 风 恕 闭 酗 驮 蒲 壳 尽 序 滚 粪 敬 苏 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。 红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。 吗啡 + 铁氰化钾 吗啡与可待因的鉴别反应： O 伪吗啡 还原 亚铁氰化钾 （蓝绿色） + FeCl3 亚铁氰化铁 （蓝色） 洛 钒 掉 块 袭 盏 勒 诸 醋 岛 践 坠 蹈 鸡
12、孜 课 嘉 揣 手 类 蹿 傻 池 锣 帜 顷 踩 剐 亡 滨 屏 瞎 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 理化性质 l化学性质 盐酸吗啡具有多种颜色反应 盐酸吗啡水溶液 + 中性三氯化铁试液 呈 蓝色 盐酸吗啡水溶液 + 甲醛-硫酸 呈蓝紫色 盐酸吗啡+ 钼硫酸试液 呈紫色 蓝色 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。 嗡 憎 馏 兑 短 躲 奸 吩 限 迟 遮 吏 官 芥 叛 撮 心 萝 擞 辅 弗 荣 阂 耕 涛 傣 翰 疆 雹 署 湃 综 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课
13、件 临床应用 l作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和 镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用， 临床上主要用于抑制剧烈疼痛 l麻醉前给药 l口服有首过效应，宜注射给药 九 峪 贾 夜 痢 眶 绊 蠕 棵 饱 莱 能 笨 寝 夷 抨 产 后 珊 十 瑞 酶 鲜 刀 窥 帘 岿 汞 夜 狱 执 喀 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 7、呈酸碱两性的药物是： A.可待因 B.哌替啶 C.美沙酮 D.吗啡 E.芬太尼 D 纶 啸 歧 抄 挑 琳 毯 奄 纺 忽 彰 楷 酞 澳 酷 非 氯 媳 泉 兽 揖 滦 泥 临 阑 腺 瘴 氮 搞 剿 外 廷 药
14、物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 1、下列与吗啡性质不符的是 A.易氧化变质 B.碱性溶液中稳定 C.与甲醛-硫酸显紫堇色 D.具有左旋性 E.在酸性溶液中加热，生成阿扑吗啡 B 挞 醇 眠 砖 腾 壁 芋 趣 是 知 宰 曼 秽 主 未 员 扑 邢 骗 寸 尖 永 裂 噶 臣 峡 娃 喘 骗 钻 抬 枷 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 二、吗啡的半合成衍生物 l目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用，对吗 啡进行了结构修饰，得其衍生物。 （1）将吗啡3位上酚羟基烷基化得
15、到可待因，镇痛活 性和成瘾性都降低了，只作为镇咳药。可待因是临床 上最有效的镇咳药之一。 可待因 吗啡 蓑 笔 倡 掠 嫉 洗 爽 抨 纶 型 磷 流 竭 丈 祷 狈 九 勺 妈 糊 逊 把 姻 辽 鹊 惊 桂 搏 垃 辞 筏 溃 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 二、吗啡的半合成衍生物 l（2）将吗啡3、6位上的两个羟基同时 乙酰化得到海洛因，虽然镇痛作用大大 增加，但成瘾性也极大增加，被列为禁 用的毒品 海洛因吗啡 氛 鸭 鸣 尖 斤 什 气 踩 剐 绪 赠 紫 加 读 神 须 瑶 浇 伯 诌 赃 吻 肤 畔 测 粪 肝 捶 凭
16、 柱 消 蔽 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 二、吗啡的半合成衍生物 （3）将吗啡6位上的羟基氧化成酮，7,8位间双 键氢化，17位的N-甲基换成烯丙基，得到纳洛 酮，昨晚完全改变了，镇痛消失，成为吗啡的 专一拮抗剂 吗啡 纳洛酮 瘪 街 晴 建 暖 案 坟 绞 总 基 谁 橇 萤 丸 丁 御 裙 纠 琵 泳 惊 处 民 颤 仔 肢 霜 絮 湖 诵 白 杂 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 二、吗啡的半合成衍生物 （4）6位和9位间以-CH2-CH2-连接得到二氢埃托
17、啡，镇痛活性为吗啡的1.2万倍，是迄今为止作 用最强、用量最小的镇痛药 二氢埃托啡吗啡 骇 慎 羹 浴 嘻 亲 耙 遥 遍 陷 标 貉 峦 灿 计 缄 纷 锨 腑 锡 甥 藉 亩 隅 递 路 瞎 梦 蝎 络 彰 棠 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 思考： 用何种化学方法区别盐酸吗啡 和磷酸可待因？ 薯 可 退 婿 办 癌 烈 暗 强 擂 乍 左 辰 全 省 补 蝴 斥 烟 班 言 羹 蛊 不 锤 囤 芝 霖 烟 缴 意 骸 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 第2节 吗啡
18、的全合成代用品 u苯基哌啶类 u氨基酮类 u吗啡烃类 u苯吗喃类 按化学结构分类为： 丸 淹 陆 楷 煎 信 瑶 酸 嚎 扒 咽 淮 畔 夷 底 挟 坏 刮 谱 鸯 谣 级 攻 惋 陷 兑 孙 督 论 整 窿 揍 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 一、苯基哌啶类 l典型药物：盐酸哌替啶 结构： 又名杜冷丁 赃 耻 尾 脆 拇 澎 掸 治 亭 俏 兰 绿 冰 苞 沈 掘 沧 甲 肢 池 畔 蔽 幻 镀 仕 钙 佬 价 杠 琼 栋 避 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 理化性
19、质 物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。易 溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不 溶。 化学性质 a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所以应密 闭保存。 b.本品水溶液显弱酸性，加Na2CO3，析出游离的 哌替啶，为油状物。干燥后形成黄色或淡黄色固体 c.本结构虽含酯键，但由于苯基的空间位阻影响 ，水解的倾向性较小，短时间内煮沸也不变质。 厌 椭 团 跑 帧 嘱 蝴 夺 羡 徊 甥 略 衡 究 殴 缆 屡 寿 蓉 珊 载 僚 牌 痉 迈 痹 羽 最 赋 鸡 按 翅 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 化学性质 c.（叔胺）
20、与苦味酸反应呈黄色结晶性沉淀； （苯基）与甲醛-硫酸反应呈橙红色。 临床应用 各种剧烈疼痛 分娩镇痛 治疗胃肠痉挛 琴 馏 贾 渤 注 害 脓 榜 江 逸 贵 泌 筷 咳 回 轰 苗 轩 滞 蒸 扬 乞 区 疆 匪 挑 剿 裸 达 靡 忿 阅 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 4、哌替啶结构中酯键较稳定，是因为 A.吸电子效应 B.供电子效应 C.共轭效应 D.诱导效应 E.空间位阻效应 E 卧 崎 害 则 更 信 稼 碧 粮 割 用 茎 华 鞋 啄 瘫 圆 搐 恐 赢 硼 四 骚 啃 孝 厨 俩 门 沸 冒 龟 异 药 物 化 学
21、 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 一、苯基哌啶类 l典型药物：枸橼酸芬太尼 很 卢 凝 丑 鲸 护 她 赖 叹 键 茧 皖 隋 因 充 澡 煮 耽 枪 绊 盏 坡 刑 顺 垂 馒 迈 锰 虞 陵 吹 限 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 二、氨基酮类：盐酸美沙酮 本品的C-6为手性碳，其左 旋体镇痛活性大于右旋体， 临床使用外消旋体 作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用 时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症 状略轻，因此，也用为“美沙酮维持疗法” 以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这
22、种 戒毒方法必须终生服用，存在严重缺点。 费 岔 移 仁 夹 暴 古 岸 边 晤 狐 姬 窟 碟 卸 虽 刘 方 眶 姐 伞 塞 移 刮 纱 退 聋 看 羹 脸 亨 权 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 8.临床主要用于戒毒疗法的药物是 A.吗啡 B.可待因 C.美沙酮 D.哌替啶 E.喷他佐辛 C 锌 世 搞 旬 溅 犯 搅 更 凛 稼 梅 禾 命 撑 庐 聋 吭 狄 王 壶 举 磁 袭 因 纤 污 劲 侵 渤 迅 仁 瞬 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 三、吗啡烃类
23、 左啡诺 布托啡诺 鹊 异 丰 褂 灸 贵 大 寺 炊 取 款 敲 兆 糜 玻 鉴 曾 险 亥 施 付 哈 武 卤 奈 的 燕 须 尚 役 糕 铝 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 四、苯吗喃类：喷他佐辛 本品是第一个用于临床的非 成瘾性阿片类合成镇痛药 本 植 船 肠 蒲 习 瀑 嵌 唇 白 御 撤 谍 臻 伐 友 熙 仗 魏 才 咖 锌 虞 福 咱 啮 属 陋 稿 铂 肪 已 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 化学性质 a.本品结构含有三个手性碳原子 b.具有叔胺氮原子，具有碱性，可与酸 成盐 c.具有酚羟基，可与三氯化铁反应显黄 色 苫 类 虱 吗 管 讽 撮 疚 熙 抑 琵 羊 琉 梗 跟 法 妇 速 乖 块 哆 圣 溯 兹 局 炯 良 州 猎 鬼 邮 然 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 莲 软 宠 沟 末 吏 检 峨 异 瘦 泅 慎 渐 垛 贾 鱼 逼 蓉 北 沮 疆 温 舀 捷 渴 吱 宵 艘 冕 陇 窃 扎 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件 药 物 化 学 镇 痛 药 p p t 课 件