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1、清洁验证方案（粉碎机）万能粉碎机清洁验证方案一、概述：1. 概述万能粉碎机是药品生产中的关键设备，对此设备清洁有助于消除活性成分的 交义污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制定切实可行的清洁操作程 疗;，并进行验证是保证产品质量、防上交义污染的有效措施。本验证是按照验证 方案进行，在生产结束后按清洁规程对万能粉碎机进行清洁，按取样规程取样并 进行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效性。2. 使用设备及生产品种2.1使用万能粉碎机，设备技术参数见附件1。2.2我们在试生产期间准备生产*,产品特性见附件2。二、验证范围：本验证方案适用于万能粉碎机设备的清洁效果验证。三、验证
2、实施时间:#*;*四、验证部门及职责:部 门职责范围会签验 证领 导小 组1负责验证方案的审批；2负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实 施；3 负责验证数据及结果的审核：4 负责验证报告的审核：5 负责发放验证证书。质量 管理负责 人生产 管理负责 人质 检中心1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备：2负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工 作：3.负责根据结果岀具检验报告单。质检 中心负责 人质管1.淸洁验证方案的起草以及淸洁验证报告的完成；2 对淸洁操作进行现场监督和指导。QA理部车 间1.按淸洁操作规程对设备进行淸洁：2 配合淸洁验证工作。车间 主任五、
3、培训验证方案实施人员应有相应岗位的上岗证明，参加过相关的SOP以及生产 工艺、设备操作等必要的培训并考核通过。本方案审核批准实施后，首先组织相 关人员进行培训。山清洁验证方案起草人对主要实施人员进行培训，各班组长对 参与验证的本班组操作人员进行培训。六、验证目的：1. 根据2010年版GMP的要求，必须对设备进行清洁验证，以保证药品在生 产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按万 能粉碎机清洁操作规程进行清洁后能达到工艺要求。2. 为达到上述验证的，特制定本验证方案，对万能粉碎机清洁效果进行验 证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应
4、填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。七、验证实施：1. 清洁方法：生产结束后，按万能粉碎机清洁操作规程对设备进行清洁。2. 清洁关键部位：根据万能粉碎机的结构特点，确定最难清洁部位，作为棉签擦拭部位。3. 检查项目：3.1外观检查对已清洁的万能粉碎机进行外观检查。3.2 PH值检测对设备的最终冲洗水进行PH值检测。3.3棉签外观检査用棉签擦拭设备的关键部位，对棉签做外观目测检查。3.4微生物检测通过对擦拭取样法取得的样品用微生物限度检测方法进行检测。3.5化学检测通过对擦拭取样法取得的样品用化学分析方法进行残留量检测，证明是否残 留量在规定的许可范围之内，对下一批产品的质量不会产
5、生影响，并对验证结果 进行总结。八、取样及样品处理及分析方法1. 取样方法及取样匸具、溶剂1.1取样方法用棉签擦拭取样，此方法能对清洁关键部位直接取样，通过考察有代 表性的清洁关键部位的残留物水平评价生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦 拭溶剂、擦拭匸具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的或溶解度很小的物质擦 拭下来，检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为优化清洁操作规程提 供依据。1.2取样工具和溶剂进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。常用的擦拭工具为棉 签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。棉签应耐一般有机 溶剂的溶解。溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭
6、匸具上的残留物萃取出来以便 检测，用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可以不同。一般为水、有机溶剂或者两 者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。选择溶剂的原则：(1)溶剂不得在设备上遗留有毒物质。 应使擦拭取样有较高的回收率。不得对随后的检测产生干扰。棉签的选择原则：(1)能被擦拭溶剂良好地润湿；有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力， 并不易脱落纤维。(3)能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。1.3取样用棉签取样时，应将棉签按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦 拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表 面，翻转棉签，
7、让棉签的另一面进行擦拭，但与前次移动方向垂直，制造对照品 时，方法一样。棉签擦拭取样示意图：残留限度取样用4根醮有纯化水的无菌棉签分别擦拭每个取样部位100cm2, II- 4个不同 的取样部位，计算每lOOcm的残留物量。微生物限度取样用3根醮有无菌生理盐水的无菌棉签分别擦拭3个不同的取样部位，每个取 样部位100cm2,计算每100cm2的微生物。2. 化学残留物检测方法：见产品特性表（附件2）3. 微生物检测方法：将取样后3个蘸有生理盐水的无菌棉签分别放于无菌生理盐水100ml中，用 超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度检测。取棉签洗涤水lml均匀涂布 在每个培养皿的培养基上，再倒入
8、琼脂培养基，35C培养72小时，观察菌落数。 每个棉签菌落数=（菌落数总和x总体积）。4. 取样回收率计算方法：分别配置0.3mg/ml、0.6mg/mK 0.9mg/ml*标准溶液，每个标准 品溶液分别取三个2ml样品涂布在10cmX 10cm的不锈钢板上，用鼓风机吹干。 用4根蘸有纯化水的无菌棉签按要求擦拭不锈钢片，用25ml乙睛萃取棉签,HPLC 测定回收率。取样回收率不得低于50%o九、合格标准及测试结果1 外观检查：1.1合格标准：设备内外表面无可见的污染物，无残留物的气味。1.2测试结果：见附表32 棉签外观检查2.1合格标准：擦拭后棉签应干净、无污染物、无变色。2.2测试结果：见
9、附表33. PH值检查3.1合格标准：最后冲洗水应与进水PH值一致。3.2测试结果：见附表34 微I物指标：4.1合格标准：根据2010年版药品生产质量管理规范附录1：无菌药品确定合格标准洁净级别表面微生物（Cfu/lOOcm?）无菌D级不大于200cfu/100cm2 （相当于每1ml棉签洗涤水不大于2cfu/ml）4.2测试结果：见附表45 化学检测指标：5丄做残留物检测的品种确定：万能粉碎机为单一品种*生产设备，只需对*做清洁后 残留物鉴别及检测。5.2.检测方法：将取样后4根蘸有纯化水的无菌棉签放于25ml乙睛中，用超声波洗涤5分钟，取洗涤水进行化学检测。原料名称检测方法依据企业标准*
10、含量检测项相关内容5.3 合格标准：采用生物学活性限度法，即以最低日治疗量的Viooo确定残留物限度，本 次验证通过最低日治疗量进行计算，具体计算方法如下：残留物名称MTDD （最低日治疗量）/mg （ MTDD=每次给药 袋（粒）数X每袋（粒）有效含量X每日最小给药次数）最小生产批量（B） /kg单位制剂质量（uw） /g日最多使用制剂数（DJ设备接触药品表面积（Sa/cfb2 ）理论成品数（U） （U=1000B/ Uw）取样回收率（）保险系数（）单位面积允许残留物量（Ld）（Ld=MTDD/1000XUXl/DdXl/SAX取样回收率X保险系数）100cm2检测面积允许残留物量（L）（L
11、= LdX 100cm2 ）5.4测试结果（附件5）十、验证结论十一、验证方案的审核和批准1验证方案的审核：审核人：日期： 年 月日2 验证方案的批准：日期： 年 月批准人: 日十二、验证周期1 定期验证在生产工艺不变，生产设备不变和清洗方法不变的情况下，每两年进行一次 设备清洁验证。本次设备清洁验证属于周期性验证。2 变更后的验证在产品工艺发生改变时；在设备进行大型维修或更换的情况下，须进行清洁 验证。附件1:清洁验证设备概况表项目内容设备编号安装位置设备用途附件2清洁验证产品特性表产品名称产品规格产品批号清洁日期清洁方法是否为共用设备活性成分需检测残留活性成 分附件3清洁验证外观检查结果表
12、验证方 法标准测定生产批号检査结果目视应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染 物、无变色PH值PH试纸比色与纯化水PH试 纸比色颜色一致目视应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染 物、无变色PH值PH试纸比色与纯化水PH试 纸比色颜色一致目视应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染 物、无变色PH值PH试纸比色与纯化水PH试 纸比色颜色一致目视应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染 物、无变色PH值PH试纸比色与纯化水PH试 纸比色颜色一致检测人：检测日期：复核人：复核日期：附件4清洁验证微生物检查结果表设备名称设备编 号产品名称取样人产品批号取样日期収样部位合格标准产品批号取样点检测结果检测人：检测日期：复核人：复核日期：清洁验证化学检测结果表设备名称设备编 号清场前生产产品名称取样人产品批号取样日期取样部位需检测残留活性 成分合格标准产品批号取样点检测结果检测人：检测日期：复核人：复核日期：