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1、IV标准角度分析肠易激综合征的药物 治疗现状 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 讨论的问题 u罗马IV对IBS诊断标准的修订及其意义 u根据IBS主要症状及其潜在机制的治疗策略 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 功能性肠病（FBD） Irritable bowel syndrome (IBS) Functional constipation (FC) Functional diarrhea (FDr) Functional abdominal bloating/distention (FAB/D) Unspecified functional bowel disorde
2、r (U-FBD) Opioid induced constipation (OIC) Lacy, Mearin et al., Gastroenterology 2016 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 肠易激综合征(IBS) 是临床常见的功能性肠道疾病 1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组。中华消化杂志，2008，28（1）：38-40。 2. 何宛蓉，等。胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（1）：83-88。 全球总患病率在5%25% 之间，大部分亚洲国 家患病率在5%10%之间 患病女性高于男性，男女性别比在1:11:2 之间 患病率 多见于30 40岁的中青年 性别
3、 反复发作，严重影响患者的生活质量 年龄 症状 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 IBS的罗马IV诊断标准 Lacy BE et al. Gastroenterology,2016;150:13931407. 反复发作的腹痛，过去3个月内每周发作至少1 天, 伴有以下两项或两项以上： 与排便有关 发作伴随排便频率的改变 发作伴随大便性状的改变 在诊断之前症状出现至少6个月，且近3个月症状 必须符合诊断标准 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 腹痛与腹部不适 疼痛不痛 不适? IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 腹部不适的含义是什么? 腹部不适 = 腹痛? 只是性
4、质与程度的差异? IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 腹部不适 不同文化背景理解不同 容易造成混乱 非特异性 Spiegel et. al. Al Pharm Ther 2010 123例 IBS 患者调查: 腹部不适 腹痛 腹部不适 = 腹胀/腹部膨隆, 饱胀, 肠鸣 排便不尽感, 排便 急迫, 腹部不适的含义是什么? IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Rome III 及 Rome IV标准诊断IBS的差异 Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 Rome IV Rome III 11
5、.1 5.8 (N= 3600 UK, US and Canada) IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 Rome IV Rome III 11.1 5.8 (N= 3600 UK, US and Canada) ? FC FDr FAB/D UFBD Rome III 及 Rome IV标准诊断IBS的差异 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 IBS Rome IV分型 % BM hard or lumpy % BM loose or watery
6、0 25 50 75 100 0255075100 IBS-U IBS-CIBS-M IBS-D Bristol types 1 or 2 1 and 2 Bristol types 6 or 7 Type 1 Type 2 Type 3 Type 4 Type 5 Type 6 Type 7 plus 6 and 7 IBS with constipation (IBS-C) IBS with diarrhea (IBS-D) IBS with constipation/diarrhea (IBS-M) IBS unclassifiable (IBS-U) Based only on day
7、s with abnormal bowel habits At least 4 days of abnormal bowel habits/month Off medications used to treat bowel habit abnormalities For clinical trials, subtyping based on 2 weeks daily diary data is recommended IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Rome IIIRome IV 100 90 60 50 40 30 20 10 80 70 0 17% 21% 60% 2% 2
8、8% 34% 33% 5% IBS-C IBS-D IBS-M IBS-U 罗马IV对罗马 III IBS分型的影响 Palsson et al. DDW 2016 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 “Few tests are required for patients who have typical IBS symptoms and no alarm features”. “IBS is often properly diagnosed without testing”. 罗马III对IBS诊断 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 “Fulfilling diagn
9、ostic criteria is mandatory to make the diagnosis of IBS but it is not enough. Some organic diseases may also meet these criteria.” 罗马IV对IBS诊断 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 IBS常与FC 及FD重叠 Ford et al. Aliment Pharmacol Ther 2013 功能性便秘 N=513 IBS-C N=173 105 18.1% 68 11.7% 408 70.2% 功能性腹泻 N=615 IBS-D N=380 215
10、 27.6% 165 21.1% 400 51.3% IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 FBDs为一组疾病相互重叠 腹胀腹胀 便秘 腹泻 腹痛 腹部膨胀腹部膨胀 IBSM C D FC FDr Mearin 40:141 Shepherd, et al, Clin Gastro Hepatol 2008;6:765 Gibson 25:252 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Staudacher HM et al. J Hum Nutr Diet. 2011;24(5):487-495 低FODMAP饮食改善IBS症状 症状改善的患者百分比% 86 49 49 82
11、61 85 50 87 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 低FODMAP饮食有效缓解IBS腹胀/腹痛症状 Halmos et al Gastroenterology 2014; 146:67-75 腹胀 腹痛 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 饮食习惯 FODMAP 乳糖不耐受 食物消化吸收 肠道细菌 肠道微生物 肠道感染 过度增殖(SIBO) 菌群构成改变/紊乱 肠道炎症/免疫激活 炎性细胞/介质 通透性增高 肠道高敏感性 肠道动力/痉挛 胃肠蠕动/传送 - 平滑肌痉挛 脑肠轴 IBS的病理生理与治疗策略-胃肠动力 治疗措施： 纠正胃肠动力 解痉剂 5HT受体拮抗剂
12、鸟甘酸环化酶C激动剂 可能机制： 胃肠动力改变，蠕动/食物传 送加快(腹泻)或减慢(便秘) 平滑肌痉挛，腹痛 Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 解痉剂类药物 u解痉剂包括抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，通过松 弛肠道平滑肌而改善IBS症状 u2011 Cochrane结果表明：相比安慰剂，解痉剂可 显著改善IBS患者腹痛及
13、总体症状 u一些IBS患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此 胆碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的 IBS患者 JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9 Ruepert L, et al. Bulking agents,antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD003460. )71IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 解痉剂类药物 抗胆碱能制剂
14、/抗毒蕈硷 双环胺 东莨菪碱 西托溴胺 奥替溴铵 直接平滑肌松弛剂 美贝维林 薄荷油 钙通道阻断剂 奥替溴铵 匹维溴铵 速激肽拮抗剂 奥替溴铵 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 奥替溴铵：同时具有三重作用机制 拮抗NK2受体, 降低内脏高敏感性阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌 M2/3受体NK2受体 T-Type钙通道 L-Type钙通道 抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子 Jakub Rychter, Francisco Espn, Diana Gallego et al. Colonic smooth muscle cells and colonic motility patte
15、rns as a target for irritable bowel syndrome therapy: mechanisms of action of otilonium bromide . Ther Adv Gastroenterol 2014, Vol. 7(4) 156-166 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 奥替溴铵拮抗速激肽与NK2受体，改 善肠道动力异常及降低肠道敏感性 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 奥替溴铵可升高IBS患者直肠感觉阈值 最大耐受压力 （Hgmm） 最大耐受体积 （mL） Czimmer J, et al. J Physiol Pa
16、ris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):153-6. 15例IBS患者，接受奥替溴铵40mg tid 口服7天 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361 Favour placeboFavour treatment 0.10.25101 解痉剂治疗IBS荟萃分析 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 治疗IBS-C 利那洛肽(linaclotide） -腺苷酸环化酶C激动剂 鲁比前列酮(lubiprostone）-2型氯离子通道激活剂 Plecanatide（研发中）-腺苷酸环化酶C激动剂
17、 Elobixibat（研发中） -回肠胆汁酸转运抑制剂 普卢卡必利（Prucalopride）-5TH4受体激动剂 治疗IBS-D 阿洛司琼（Alosetron）-5TH3受体拮抗剂 昂丹司琼（Ondansetron） -5TH3受体拮抗剂 雷莫司琼（Ramosetron） -选择性5TH3受体拮抗 洛哌丁胺（Loperamide） -阿片受体阻滞剂 阿片受体药物 用于治疗IBS的胃肠动力药 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 利那洛肽（Linaclotide） u利那洛肽被FDA及EMA批准用于IBS-C的治疗 u利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶C激动剂，可刺激胃肠分泌 及传送 u在动
18、物试验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 FDA 标准的IBS-C终点: 腹痛下降 30 %，同一周内相比基 线CSBM 1次或1次以上，且12周 内至少维持6周 CSBM:完全自发排便 P 0.0001 利那洛肽治疗IBS-C的疗效 Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritab
19、le bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24 利那洛肽组 （n405） 290ug ，1次/日12w 安慰剂组 n395 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 利那洛肽：增加IBS-C排便次数 Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linacl
20、otide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24 排便次数改变 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 利那洛肽：缓解IBS-C腹痛症状 Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irrita
21、ble bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24 腹痛加重几率 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 鲁比前列酮（ Lubiprostone ） l鲁比前列酮是一种2型氯离子通道激活剂 ，可促进胃肠道氯离子分泌 l还可通过前列腺E1受体促进平滑肌收缩 ，促进胃肠运动 l通过促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快 肠内容物的传送，缓解便秘症状 Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with consti
22、pation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 鲁比前列酮改善IBS-C各种症状 Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-r
23、esults of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41 相对基线的平均改变值 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 阿洛司琼（Alosetron） u体内95的5羟色胺(5HT)分布于胃肠道，广泛参 与胃肠运动及内脏敏感性调节； u阿洛司琼是5-HT3受体拮抗剂，2000年获批用于 IBS-D的治疗（1mg），可缓解腹痛、不适等IBS 症状；后因缺血性结肠炎广受争议； u2002重新获批用于中重度IBS或其他药物治疗无效 的IBS患者（剂量
24、0.5mg） u上市后评估（ 28084例患者）：缺血性结肠炎发生 率为1.03/1000病人.年；无致死病例 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 阿洛司琼治疗IBS-D的疗效 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 饮食习惯 FODMAP 乳糖不耐受 食物消化吸收 肠道细菌 肠道微生物 肠道微生态 过度增殖(SIBO) 菌群构成改变/紊乱 肠道炎症/免疫激活 炎性细胞/介质 通透性增高 肠道高敏感性 肠道动力/痉挛 胃肠蠕动波 食物传输 - 平滑肌痉挛 脑肠轴 IBS的病理生理与治疗策略-肠道微生物 治疗措施： 非吸收抗生素 微生态制剂/益生菌 可能机制： 肠道微生物及其产物
25、与肠壁中 的免疫及神经末梢有密切联系 通过脑肠轴及免疫激活导致渗 透性、神经敏感性及胃肠动力 改变 Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 益生菌/抗生素制剂治疗IBS疗效 益生菌 u23个随机对照临床试验，2575例病例 u汇总结果显示： 益生菌制剂的疗效显著优于安慰剂，RR=0.79（ 95%CI, 0.70-0.89
26、） NNT7（ 95%CI, 4-12.5） 非吸收抗生素 u6个RCT试验，1916例病例 u汇总分析结果： 利福昔明(n=1805)的疗效显著优于安慰剂，RR=0.84( 95%CI 0.78 0.90) NNT=9 (95%CI6 12.5) Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al; Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable
27、bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol. 2014;109(suppl 1):S2-S26.)59 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Rifaximin治疗IBS N Engl J Med 2011;364:22-32. IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Rifaximin治疗IBS N Engl J Med 2011;364:22-32. IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 利福昔明（Rifaximin） u广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收 u获FDA批准（
28、2015），用于治疗IBS-D u剂量：400mg bid-550mg tid u治疗2周后，可显著改善IBS的各种症状（尤其是 腹胀），即便停药，疗效仍可持续数周 u安全性高，不良反应与安慰剂相当 Pimentel M et al . TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22-32. IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 饮食习惯 FODMAP 乳糖不耐
29、受 食物消化吸收 肠道细菌 肠道微生物 肠道微生态 过度增殖(SIBO) 菌群构成改变/紊乱 肠道炎症/免疫激活 炎性细胞/介质 通透性增高 肠道高敏感性 肠道动力/痉挛 胃肠蠕动波 食物传输 - 平滑肌痉挛 脑肠轴 IBS的病理生理与治疗策略-炎症/免疫 治疗措施： 抗炎治疗 稳定肥大细胞膜 细胞因子制剂 可能机制： 由于肠内容物（菌群、感染、食 物）等改变及免疫激活，导致肠 道炎症 浸润炎性细胞及释放的介质可导 致通透性增高及肠道高敏感性 Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel sy
30、ndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 有效患者百分比 治疗有效；患者腹痛或腹部不适满意缓解 美沙拉嗪的疗效与安慰剂相当 Barbara G, et al.Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut 2016;65:8290. 美沙拉嗪 800mg tid 12周 n185 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 美沙拉嗪降低IBS炎症级别 类胰蛋白酶 * Corinaldesi et al., Alim
31、ent Pharmacol Ther 2009;30:245-252 蛋白水解酶活性 Andrews et al., Gastroenterology 2008 (Abstr.) * IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 酮替芬（肥大细胞稳定剂） 改善内脏高敏感性及IBS腹痛 直肠不适的阈值 内脏高敏感性IBS患者 * P=0.015 vs baseline IBS严重腹痛的患者比例 P=0.031 vs baseline * Klooker et al. Gut 2010;59:1213-21 相比安慰剂，酮替芬还可改善生活质量 但其作用机制不清楚(中枢镇静作用?) IV标准角度分析
32、肠易激综合征的药 物治疗现状 饮食习惯 FODMAP 乳糖不耐受 食物消化吸收 肠道细菌 肠道微生物 肠道感染 过度增殖(SIBO) 菌群构成改变/紊乱 肠道动力/痉挛 胃肠蠕动波 食物传输 - 平滑肌痉挛 精神因素 紧张、焦虑、抑郁 神经因素 痛觉敏感性增高 脑肠轴 IBS的病理生理与治疗策略精神心理 治疗措施： 抗抑郁制剂 催眠疗法 可能机制： 中枢神经系统对疼痛感受、 情感都有作用 通过脑肠轴，神经系统直接 或间接调节胃肠动力 Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrom
33、e. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 抗抑郁制剂 u对中重度IBS病人，缓解腹痛、改善胃肠动力及抗抑郁治 疗已经成为普遍的治疗措施； uTCR类制剂、选择性5HT再摄取抑制剂以及选择性去甲 肾上腺素再摄取抑制剂治疗IBS的疗效也得到评估 u汇总分析显示： 抗抑郁制剂对腹痛的疗效：RR0.62 (95%CI,0.43-0.88) NNT4 (95%CI, 3-6) Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, et al. Effect of antidepressan
34、ts and psychological therapies, including hypnotherapy, in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109(9):1350-1365IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 其他药物 u胆酸类螯合剂：考来维仑、考来替泊 u肥大细胞稳定剂：色甘酸二钠 u心理行为治疗：认知行为治疗、催眠疗法 u粪菌移植 u中药治疗 u针灸治疗 u。IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 IBS的治疗策略 轻度 偶
35、尔出现症状 生活质量尚可 医药花费少 重度 每天都出现症状 烦人，回避社交活动 生活质量差 医药花费多 严重程度 病情严重程度 医药花费 生活质量影响 IBS治疗 外周治疗措施 中枢治疗措施 针对肠腔胃肠相关调节因素中枢系统辅助措施 通过性症状 腹泻，便秘 感知性症状 腹痛，腹胀 泻药，抗腹泻制剂， 纤维素，胆汁粘结剂 ，微生态制剂，抗生 素，饮食习惯改变 平滑肌解痉剂（如： 奥替溴铵），利那洛 肽，鲁比前列酮，利 福昔明 抗抑郁制药（TCAs 类，SNRIs类），阿 洛司琼 认知/行为疗法，催 眠疗法 主要症状 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 Ford AC et al. Ta
36、sk Force on the Management of Functional Bowel Disorders. Am J Gastroenterol. 2014;109 supl1:s2-s26 IBS的治疗策略-对症治疗 腹痛 解痉剂 抗抑郁制剂 -TCAs/SSRIs 阿洛司琼 -（5HT3拮抗剂） 便秘 利那洛肽 鲁比前列酮 纤维素 PEG溶液 腹胀 低FODMAPs饮食 利福昔明 微生态制剂/益生菌 腹泻 洛哌丁胺 阿托品类 消胆胺 腹痛/ 腹部不适 腹胀 胃肠运动 改变 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 结语 p罗马IV对IBS诊断标准的修订充分体现了FGIDs 基础及临床研究进展 pIBS与其他功能性肠病的重叠及相互转化较常见 ，它们具有共同的病理生理机制 p需从多个角度治疗IBS，治疗发方案的选择取决 于患者就诊时的主要症状及其潜在的机制 p解痉药物对患者腹痛具有确切的疗效 IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 谢谢！ IV标准角度分析肠易激综合征的药 物治疗现状 此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢你的支持，我们会努力做得更好！