版李淑慧本五第16次肝胆疾病课件.ppt

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1、版李淑慧本五第16次肝胆疾病,1,第八章 肝胆疾病的生物化学诊断(一),(Clinical Chemistry of liver and bile duct diseases),授课对象：2008级医学检验五年制本科 课 程： 临床生物化学和临床生物化学检验 教 材：临床生物化学检验第2版 郑铁生、鄢盛恺主编 授课教员：李淑慧 联系方式：Tel:753761 E- mail ：,2,中国约有1.25亿人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约有3000万。每年近30万人因此死于肝脏相关疾病，如肝硬化、肝癌，严重者肝衰竭。,3,The World Hepatitis Alliancefirst launc

2、hed World Hepatitis Day in 2008, and since then thousands of events have taken place around the world, generating massive public and media interest. Following the World Health Assembly in May 2010, it was agreed that World Hepatitis Day would be recognised annually on 28 July. It aims to increase aw

3、areness worldwide of the diseases hepatitis B and hepatitis C.,4,如何诊断肝胆疾病?,结合临床症状、体征和其他检查, 如B 超、CT、内镜、血管造影等，全面分析、综合判断,5,检 验 报 告 单,肝功能检验报告单,6,相关网站,中国肝病医疗网 检验天空网,7,8,9,了解：1.肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能 2.肝脏生物转化的概念、类型及临床意义 3.常见肝病的生物化学代谢紊乱 理解：胆红素代谢与黄疸形成的关系 掌握：黄疸的分类与实验室鉴别诊断 重点：黄疸的鉴别诊断 难点：黄疸的鉴别诊断,教学目的与要求,10,本章教学内容,肝

4、脏的解剖结构特点及生物转化作用 肝脏主要代谢调节,3学时,2学时,胆汁酸代谢及其异常,肝功能检查项目选择原则与评价,胆红素代谢及其异常,肝胆疾病的肝功能实验室检查,肝胆功能的检测,如何通过比较血、尿、粪中胆红素及其代谢产物的异常改变,鉴别诊断溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸?,11,病 例,女, 74岁, 2周前发现全身皮肤黄染、瘙痒, 伴纳差、乏力，小便赤黄，大便干，略白, 既往有胆囊结石20年, 胆囊炎3年, 一直未行手术治疗。 1.临床症状 临床表现为全身皮肤、巩膜黄染, 皮肤瘙痒。 辅助检查B超报的是胆总管结石, 肝内外胆管扩张, 胆囊萎缩。,12,2.实验室检查 (1) 血浆: Tbil

5、 623 mol/L（参考：3.417.2） TP 61.7 g/L（参考：6080） Alb 35.2 g/L（参考：3555） ALT 125 U/L（参考：540） AST 101 U/L（参考：540） ALP 872 U/L（参考：25岁 40150） GGT 456 U/L（参考：女性732）。 (2)尿液：Bil(+); Uro(-),诊断结果是什么？,13,第一节 肝脏的解剖结构特点及其 生物化学功能,14,一、解剖结构特点,15,16,17,18,19,20,二、肝脏的生物化学功能,21,(一) 在蛋白质和氨基酸代谢中的功能,合成大部分的血浆蛋白质 血浆A1b，A/G比值下降

6、甚至倒置 合成多种酶 血浆酶谱改变 合成多种重要的含氮化合物 是氨基酸代谢、尿素合成的主要场所 游离氨基酸浓度 支链氨基酸/芳香氨基酸比值 血NH3水平,22,Abdominal swelling (ascites),23,肝性脑病 Hepatic Encephalopathy 肝性昏迷（hepatic coma）,24,合成与贮存糖原 氧化葡萄糖产生能量 是糖异生的主要器官 轻度肝脏损害往往很少出现糖平衡紊乱 严重肝损害时，血糖难以维持正常水平，空腹易出现低血糖，进食后易出现血糖升高并可持续较长时间 半乳糖清除率测定肝血流,(二) 在糖代谢中的功能,25,合成胆汁酸，促进脂类物质的消化与吸收

7、 是TG、Ch、PL代谢的重要场所 是酮体生成的重要器官 “肝内生酮肝外用” 合成APOA I、B100、C等载脂蛋白 合成VLDL、LDL,(三) 在脂类和脂蛋白代谢中的功能,26,fatty liver,27,合成胆汁酸，促进脂溶性维生素的吸收 是部分维生素活化、转化的场所 Vit A、 Vit D3、 Vit B1 是部分激素降解、灭活的场所 胰岛素、类固醇激素等,(四) 在维生素和激素代谢中的功能,28,第二节 肝脏的生物转化作用,29,一、生物转化概念,将来自体内外非营养性物质在体内的种种代谢转变过程称为生物转化(biotransformation )。 内源性：? 外源性：药物、毒

8、物和致癌剂等（60000多种）,30,场所：肝为主（肝细胞微粒体） 肾、肠等组织次之 结果： 极性: 增大，易溶于水，便于随尿液或 胆汁排出 活性: 解除（灭活） 毒性: 下降或解除，也有增强的情况（两重性） 不能笼统地将生物转化视为“解毒作用”,31,对硫磷 （俗称1605，一种硫代有机磷农药）,例-2,生物转化,对氧磷 （水溶性增加100倍，毒性加强）,32,二、生物转化反应类型 I,第一相反应（非结合反应）： 氧化反应 1.加单氧酶系催化的反应(最主要) 场所：肝细胞微粒体中 酶系：P450系统 O2 H2O RH ROH NADPH+H+ NADP+,33,“加单氧酶” “混合功能氧化

9、酶” 2. 胺氧化酶系催化的反应 场所：肝细胞线粒体 成分：黄素蛋白 反应：胺类氧化脱氨基，生成相应的醛 O2, H2O R-CH2-NH2 RCHO+NH3+H2O2,34,3.脱氢酶系催化的反应 场所：肝细胞胞浆、线粒体 成分：醇脱氢酶、醛脱氢酶 反应：醇、醛脱氢分别生成醛和酸 NAD+ NADH+H+ R-CH2-OH R-CHO R-COOH H2O + NAD+ NADH+H+,醉 酒 ? 喝酒“上脸”?,35,还原反应 1.硝基还原酶催化的反应 场所：肝、肾等细胞的微粒体中 成分：硝基还原酶 反应：R-NO2 R-NH2 NADH+H+ NAD+,36,2. 偶氮还原酶催化的反应

10、场所：肝细胞微粒体 反应：将偶氮物质还原成胺 R-N=N-R 2R-NH2 NADPH+H+ NADP+,37,水解反应 酶：各水解酶类 反应： 酯类 酸 醇 （酯酶） 酰胺类 酸 胺 （酰胺酶） 糖苷 糖 羟基化合物 （糖苷酶）,38,第一相反应结果： 极性： ，便于排出或进行第二相反应 活性：功能基团的改变导致活性改变， 可以是解毒，也可以是相反,39,第二相反应结合反应 多数待转化物在第一相反应结束后需要 进行第二相反应才可以排出 部分待转化物可以直接进入第二相反应 反应耗能，由ATP提供 场所：肝细胞微粒体、线粒体和胞浆,三、生物转化反应类型 II,40,1.与葡萄糖醛酸（glucur

11、onic acid，GA）结合（最主要的反应） 底物：含-OH, -COOH, -NH2, -SH等的物质 UDPGA(尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸） 酶： 葡萄糖醛酸基转移酶 反应：胆红素 胆红素葡萄糖醛酸酯 UDPGA UDP,41,2. 与硫酸结合 底物：醇、酚和芳香胺类 供体：PAPS（3-phosphoadenosine-5-phosphosulfate，3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸） 3. 与乙酰基、甲基和GSH（谷胱甘肽）等结合,42,连续性：一种以上的反应 （水解、羟化和结合等） 2. 多样性：反应多样 3. 解毒和致毒的双重性,四、生物转化特点,43,五、影响生物转化的因素,（一）

12、年龄因素的影响（二） 性别因素的影响（三） 药物或毒物对生物转化的诱导作用（四） 肝脏病变对生物转化的影响,44,第三节 胆红素代谢及其异常,重 点,45,（一）胆红素的来源 bilirubin 主流胆红素 80 衰老的红细胞 Hb 血红素 胆红素 分流胆红素 20 未成熟的红细胞分解（“无效造血”） 含血红素的蛋白质（?）降解产生.,一、胆红素的正常代谢,肌红蛋白、细胞色素和过氧化物酶等,46,(二） 胆红素的生成 RES RBC Hb 珠蛋白血红素 微粒体 血红素 胆绿素(血红素加氧酶) O2 COFe2,47,胆绿素还原酶（细胞浆） 胆绿素 胆红素 NADPHH NADP,正常成人：,2

13、50-300mg/d,48,胆红素生成过程,49,（三）胆红素在血液中转运 1) 胆红素-白蛋白复合物（非共价可逆结合） 意义： 解决水溶性差的问题 避免进入细胞产生毒性,34-43mol /100ml血浆 （3.4-17.2mol/L) 2个结合位点,2) 少部分与1 球蛋白结合,50,3) 胆红素 胆红素与Alb共价结合，Alb分子中的赖氨酸残基上的-氨基和胆红素分子一个丙酸基的羧基结合形成酰胺键 Alb-Lys-NH2 胆红素-丙酸基-COOH,Alb-Lys-NH-CO-丙酸基-胆红素,51,胆红素特点及其检测的临床意义?,52,53,（四） 肝对胆红素的摄取、胞内转运、转化及排泄 摄

14、 取： 摄取游离胆红素（与Alb分离） 细胞膜上可能的结合载体保证高效率 胞内转运：借助Y蛋白、Z蛋白转运到内质网,54,转化： 胆红素葡萄糖醛酸基转移酶（BGT） 胆红素 胆红素单葡萄糖醛酸酯 胆红素双葡萄糖醛酸酯 UDPGA UDP 游离胆红素 结合胆红素 脂溶性 水溶性（便于排泄） 有毒 无毒 间接反应阳性 直接反应阳性（与重氮试剂）,UDPGA(尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸）,55,排泄： （结合胆红素）肝细胞 毛细胆管 （胆囊） 肠道 胆管,56,57,（五） 胆红素在肠道中的代谢及胆素原的肠肝循环 代谢(回肠末段和结肠段，肠菌酶作用)： prophobilinogen 结合胆红素 游离胆

15、红素 胆素原 (氧化) 随粪便排出(主要色素) 胆素,58,肠肝循环： 胆素原 80-90% 氧化成胆素，随粪便排出 10-20% 肠粘膜 门静脉 肠道 胆道 肝 随尿排出 体循环,59,肝细胞,胆红素清蛋白复合物,血 液,清蛋白,小部分 大部分 胆素原,小结,60,两种胆红素的区别,61,（一）概 述 高胆红素血症（hyperbilirubinemia）：胆红素生成过多或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍，使血中胆红素增高。 黄疸（jaundice）：血中胆红素增多使皮肤、巩膜、粘膜以及其他组织和体液发生黄染。 3.417.2 mol/L 正常 17.234.2 mol/L 隐形黄

16、疸 34.2 mol/L (显性)黄疸,二、胆红素代谢紊乱与黄疸,62,（二）黄疸的分类 1.按病因分：溶血性、肝细胞性、梗阻性黄疸 2.按发病部位分：肝前性、肝性、肝后性 3.按升高的胆红素的类型分：高结合胆红素性 高未结合胆红素性,63,(三)黄疸的发生机制 1) 胆红素生成过多，超过肝的处理能力 (溶血性和非溶血性) 2) 肝处理胆红素的能力下降 (摄取、转运、结合、排泌及混合性) 3) 肝外胆红素排泄障碍 (肝胆管或总胆管阻塞，内压增高，胆红素返流入血),64,溶血性黄疸,red blood cell,unconjugated bilirubin,blood,liver,gut,kid

17、ney,urine,urobilin (stercobilin),feces,conjugated bilirubin,urobilinogen,65,66,red blood cell,unconjugated bilirubin / albumin,blood,liver,gut,kidney,urine,urobilin (stercobilin),feces,conjugated bilirubin,urobilinogen,肝细胞性黄疸,AST,ALT,67,68,red blood cell,unconjugated bilirubin,blood,liver,gut,kidney

18、,urine,-GT,ALP,梗阻性黄疸,conjugated bilirubin,69,70,临床意义,判断有无黄疸及其程度和演变 推断黄疸病因 判断黄疸类型,（四）黄疸的实验室鉴别诊断,重点,71,注：UCB：未结合胆红素；CB：结合胆红素；TBil(Total bilirubin)：总胆红素。,三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,1. 胆红素代谢实验,重点,72,注：UCB：未结合胆红素；CB：结合胆红素；TBil(Total bilirubin)：总胆红素。,三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,重点,73,溶血性黄疸,red blood cell,unconjugated bilirubin,bl

19、ood,liver,gut,kidney,urine,urobilin (stercobilin),feces,conjugated bilirubin,urobilinogen,尿中有胆红素吗?,棕黄色,74,注：UCB：未结合胆红素；CB：结合胆红素；TBil(Total bilirubin)：总胆红素。,三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,重点,75,病 例,男，42岁。因皮肤、巩膜黄染20年，加重伴右上腹痛20天入院。 1.临床症状 患者有黄胆、肝不大，无腹水。 2.实验室检查 (1)血浆:Tbil 623mol/L; TP 72.3g/L; Alb43.5g/L; ALT 65U/L; A

20、ST 56U/L; PT 15.9s;APTT 35s。 （2）尿液：Bil(-); Uro(+) 活化部分凝血活酶时间(APTT)：目前最常用的敏感的检查内源凝血系统是否正常的筛选试验,76,分析： 该病人有明显的黄疸，体格检查和实验室检查均证实为黄疸。 从实验室检查结果分析：该病人总蛋白和清蛋白水平正常，PT和APTT正常，ALT和AST在参考范围上限，这些标志物均表明肝功能正常，说明黄疸不是肝功能受损的结果。 从尿二胆分析可以看出，该病人增高的胆红素为未结合胆红素，表明黄疸的来源是未结合胆红素血症引起。 进一步分析发现该患者为地中海贫血。,77,地中海贫血 又称海洋性贫血，是一组遗传性小

21、细胞性溶血性贫血。 珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成。,78,red blood cell,unconjugated bilirubin,blood,liver,gut,kidney,urine,urobilin (stercobilin),feces,conjugated bilirubin,urobilinogen,肝细胞性黄疸,AST,ALT,不定,不定,尿中有胆红素吗?,79,注：UCB：未结合胆红素；CB：结合胆红素；TBil(Total bilirubin)：总胆红素。,三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,重点,80,red blood cell,u

22、nconjugated bilirubin / albumin,blood,liver,gut,kidney,urine,-GT,ALP,梗阻性黄疸,conjugated bilirubin,尿中有胆红素吗?,不变或微增,81,注：UCB：未结合胆红素；CB：结合胆红素；TBil(Total bilirubin)：总胆红素。,三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,重点,82,注：UCB：未结合胆红素；CB：结合胆红素；TBil(Total bilirubin)：总胆红素。,三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,重点,83,2. 血清酶学检查,丙氨酸氨基转移酶（ALT）：有助于鉴别肝细胞性黄疸与胆汁淤积性黄疸

23、ALP与GGT：ALP是判断胆汁淤积较为敏感的指标 ，GGT除骨骼疾病不升高外，多数情况下与ALP变化一致 凝血酶原时间：胆汁淤积性黄疸和肝细胞性黄疸时均延长，但前者给予维生素K可以纠正,-谷氨酰转移酶(-glutamyltransferase, -GT或GGT）,84,3. 血脂分析,肝细胞性黄疸时，总胆固醇和胆固醇酯降低。 LP-X增加对于诊断胆汁淤积性黄疸有很高的灵敏度和特异性 。 Sivakumar T, Chaidarun S, Lee HK, Cervinski M, Comi R. Multiple lipoprotein and electrolyte laboratory a

24、rtifacts caused by lipoprotein X in obstructive biliary cholestasis secondary to pancreatic cancer. J Clin Lipidol. 2011;5(4):324-8.,85,86,4. 血液学检查,主要用于协助溶血性黄疸的诊断。,87,表,LAP: leucine aminopeptidase,亮氨酸氨肽酶,88,(五)新生儿生理性黄疸,89,原因： 胆红素生成 ：体内红cell溶解 无效红cell生成 肝摄取 : 胆红素的摄取能力较成人差 肝转运 : 新生儿肝cell内缺乏Y蛋白 肝结合 : 肝

25、细胞UDP-葡萄糖醛酸基转移酶活性不高 母乳中含有孕二醇，抑制UDP-葡萄糖醛酸基转移酶,90,重氮法(改良J-G法) 胆红素氧化酶法 钒酸氧化法 亚硝酸盐氧化法 高效液相色谱法,总胆红素与直接胆红素的测定,91,病例讨论,女, 74岁, 2周前发现全身皮肤黄染、瘙痒, 伴纳差、乏力，小便赤黄，大便干，略白, 既往有胆囊结石20年,胆囊炎3年, 一直未行手术治疗. 1.临床症状 临床表现为全身皮肤、巩膜黄染, 皮肤瘙痒。 辅助检查B超报的是胆总管结石, 肝内外胆管扩张, 胆囊萎缩。,92,病例讨论,2.实验室检查 (1) 血浆: Tbil 623 mol/L（参考：3.417.2） TP 61

26、.7 g/L（参考：6080） Alb 35.2 g/L（参考：3555） ALT 65 U/L（参考：535） AST 56 U/L（参考：840） ALP 872 U/L（参考：25岁 40150） GGT 456 U/L（参考：女性732）。 (2)尿液：Bil(+); Uro(-),93,分析: (1)该病人有明显的黄疸, 体格检查和实验室检查均证实为黄疸。 (2)从实验室检查结果分析: 该病人总蛋白和清蛋白水平基本正常, ALT和AST升高明显, 而ALP和GGT异常的高, 这些标志物表明黄疸和胆汁淤积有关。 (3)从尿二胆分析可以看出, 该病人增高的胆红素为结合胆红素, 表明黄疸的

27、来源是高结合胆红素血症引起。 (4)结合B超检查， 证实患者为结石引起的阻塞性黄疸。,94,Summary,肝脏是生物转化的主要器官。其类型包括第一相反应(氧化、还原、水解)和第二相反应(结合),具有连续性、多样性和解毒与致毒双重性的特点。 胆红素是体内含铁卟啉化合物(主要是血红蛋白)的分解代谢产物。通过肝细胞摄取、转化和排泄,能及时清除血浆中的胆红素。 当胆红素生成过多或肝细胞处理能力降低或排泄受阻时可使血中胆红素增高,引起高胆红素血症,即黄疸。 依据胆红素及其代谢产物和有关肝功能检测指标,可对黄胆进行实验室诊断和鉴别诊断。,95,互动练习,一、A型题 1.反映肝细胞受损、膜通透性增加的血清

28、酶是： A.GGT B.ALT C.MAO D.CHE E.ALP 答案：B 2.体内生物转化作用最强的器官是： A. 肾脏 B. 胃肠道 C. 肝脏 D. 心脏 E. 胰腺 答案：C,96,3.以下血浆蛋白质不在肝脏合成的是： A.清蛋白 B.凝血酶原 C.免疫球蛋白 D.纤维蛋白原 E.前清蛋白 答案: C 4.胆红素在血液中主要与哪一种血浆蛋白结合而运输 A.球蛋白 B.球蛋白 C.球蛋白 D.球蛋白 E. 白蛋白 答案: E,97,5.下列对结合胆红素的叙述哪一项是正确的 A.主要是双葡萄糖醛酸胆红素 B.与重氮试剂呈间接反应 C.水溶性小 D. 随正常人尿液排出 E. 易透过生物膜 答案: A,98,二、X型题 1.未结合胆红素在血中增加的原因可有 A.脾功能亢进 B.新生儿黄疸 C.血型不合的输血 D.缺乏UDP葡萄糖醛酸转移酶 答案:ABCD 2.阻塞性黄疸（胆道完全梗阻）时 A.尿中有胆红素，而尿胆素原及尿胆素消失 B.血清未结合胆红素增加 C.血清结合胆红素剧增 D.粪便呈棕黄 答案:AC,99,思 考 题,1.生物转化作用的种类和特点。 2.结合胆红素基本代谢过程，说明黄疸发生机制。,100,Thank You,