15第十五章杂环化合物[教资优择].ppt

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1、,第十五章 杂环化合物,构成环的原子除碳原子外还有O、S、N、P等杂原子的一类环状化合物称为杂环化合物。,90%以上的药物和60%以上的有机化合物为杂环化合物。,正是由于杂环化合物的存在， 自然万物才有了勃勃生机。,广东药学院 主讲人: 申东升,1,教资借鉴,碳水化合物 它为生命提供能量 叶绿素 它为植物提供绿色 血红素 它赋予血液以鲜红的颜色，体内输氧 核酸 （嘧啶和嘌呤）对DNA的复制起着至关 重要的作用，并使生命得以代代相传 杂环化合物通常是酶和辅酶中催化生化反应 的活性部位。,杂环化合物在生命体中具有极其重要的作用,广东药学院 主讲人: 申东升,2,教资借鉴,叶绿素-a(R=CH3)

2、叶绿素-b(R=CHO),广东药学院 主讲人: 申东升,3,教资借鉴,1993年发现的一种高效抗癌物质,广东药学院 主讲人: 申东升,4,教资借鉴,15.1 杂环的分类和命名,15.1.1 分类 1. 非芳香性杂环,四氢呋喃,1,4-二氧六环,四氢吡咯,六氢吡咯,硅杂-2,4-环戊二烯,1-氧-4-氮杂环己烷(吗啡啉),奎宁环,硒杂环丁烷,广东药学院 主讲人: 申东升,5,教资借鉴,2. 芳香性杂环,吡咯 吡啶 喹啉,Pyrrole pyridine quinoline,呋喃 噻吩 噻唑,Furan thiophene thiazole,广东药学院 主讲人: 申东升,6,教资借鉴,杂环化合物的

3、命名多采用英文译音, 在同音汉字前加“口”旁, 从杂原子开始编号, 如果有多个杂原子, 按O、S、N次序编号。,5-甲基噻唑,6-甲氧基苯并噁唑,15.1.2 命名原则,呋喃,吡啶,Furan,pyridine,广东药学院 主讲人: 申东升,7,教资借鉴,呋喃 噻吩 吡咯 Furan Thiophene Pyrrole,吡唑 咪唑 噁唑 噻唑 Pyrazole Imidazole Oxazole Thiazole,常见芳香性五元杂环化合物（单环）,广东药学院 主讲人: 申东升,8,教资借鉴,苯并呋喃 苯并噻吩 苯并吡咯 Benzofuran Thionaphene Indole,苯并噁唑 苯并

4、噻唑 苯并咪唑 Benzoxazole Benzothiazole Benzoimidazole,常见芳香性五元稠杂环化合物（稠环）,广东药学院 主讲人: 申东升,9,教资借鉴,15.2 六元杂环化合物,吡啶是典型六元芳香杂环化合物。,1、 电子结构与芳香性,广东药学院 主讲人: 申东升,14.2.1 吡啶,10,教资借鉴,吡啶具有和苯非常相似的骨架结构和电子结构,吡啶环上的碳原子和氮原子均以SP2 杂化成键，每个原子上有一个P轨道，P轨道中有一个P电子，共有4n+2个p电子形成环型封闭的共轭体系，有芳香性。 氮原子上还有一对未共用电子，不参与-体系，这对电子可与质子结合而显碱性。因此吡啶的碱

5、性（pKb=8.8）较吡咯强，也比苯胺（pKb=9.3）略强。,广东药学院 主讲人: 申东升,11,教资借鉴,吡啶存在较大的偶极，其取代物的沸点较高。,苯 吡啶 2-甲基吡啶 3-甲基吡啶 4-甲基吡啶,沸点 80.4 115 128 144 144,广东药学院 主讲人: 申东升,2、 物理性质,12,教资借鉴,2）吸电子诱导效应和吸电子共轭效应共存，方向一致。 键长不象苯(0.140nm)一样完全平均化。,3 ) 缺“”芳杂环氮原子使环上碳原子的电子云密度降低，亲电取代反应比苯难进行的一类芳杂环。,吸电子诱导,六氢吡啶,吡啶,吸电子诱导 吸电子共轭,1）C-C键长与苯近似，C-N键长则处于C

6、-N键长和C=N键长之间。说明吡啶环系具有与苯相似的结构。,吡啶环的特点:,广东药学院 主讲人: 申东升,13,教资借鉴,pKa 9.8 9.3 5.19 4.6,吡啶的弱碱性 （pKa=5.19）,广东药学院 主讲人: 申东升,氮原子上有一对未共用电子，不参与-体系，这对电子可与质子结合而显碱性。因此吡啶的碱性（pKb=8.8）较吡咯和苯胺（pKb=9.3）略强。,3、 吡啶的碱性和亲核性,14,教资借鉴,吡啶形成的N-酰基盐,吡啶与路易斯酸形成的络合物,广东药学院 主讲人: 申东升,可与强酸作用成盐。,15,教资借鉴,吡啶与过氧酸形成的N-氧化物,4. 吡啶环上的亲电取代反应,由于氮原子的

7、吸电子诱导效应，吡啶环上的电子云密度较低，其亲电取代反应与硝基苯类似，一般需要强烈条件，且主要发生在-位。,广东药学院 主讲人: 申东升,16,教资借鉴,吡啶的亲电取代主要在-位,吡啶的亲电取代反应示例,（a ）磺化,广东药学院 主讲人: 申东升,17,教资借鉴,（b ）硝化,（c ）卤化,（d）还原 吡啶可被催化加氢为六氢吡啶（哌啶）。六氢吡啶的碱性（PKb=2.7）与一般脂肪族仲胺相近。,广东药学院 主讲人: 申东升,18,教资借鉴,吡啶2-和4-位上甲基具有酸性（类羟醛缩合）。,5 、 吡啶环上的亲核取代,广东药学院 主讲人: 申东升,19,教资借鉴,非质子的硝化试剂、磺化试剂、卤代烷、

8、酰氯等与吡啶反应，生成相应的吡啶盐，因此吡啶可用作碱性溶剂和脱酸剂（缚酸剂）。,路易斯酸,广东药学院 主讲人: 申东升,20,教资借鉴,吡啶是良好的亲核试剂，与卤代烷、酰卤等反应形成吡啶盐，都是很好的固体，有芳香性（反应时并未破坏它的环状封闭共轭体系），是活性强而温和的硝化、磺化、烷基化或酰基化试剂。,广东药学院 主讲人: 申东升,21,教资借鉴,与卤代烷结合成的吡啶鎓盐相当于季铵盐，受热重排，烷基从N上转移到和碳原子上，生成吡啶同系物。吡啶盐是一种温和的烷基化试剂。,碘化N-甲基吡啶,吡啶是很好的离去基团，用N-酰基吡啶盐做酰化剂比酰氯和酸酐更好。,氯化N-苯甲酰基吡啶,广东药学院 主讲人:

9、 申东升,22,教资借鉴,6、 吡啶环的合成,Hantzsch 汉栖合成法,广东药学院 主讲人: 申东升,23,教资借鉴,烟酰胺 (维生素p),异烟酰肼（雷米封） 抗结核药,维生素B6,烟酰二乙胺（可拉明）中枢神经兴奋药,7、 吡啶衍生物,广东药学院 主讲人: 申东升,24,教资借鉴,15.2.2 喹啉和异喹啉,与吡啶类似, 喹啉和异喹啉都有弱碱性（喹啉：pKb=9.15；异喹啉pKb=8.86）。,喹啉 异喹啉,吖啶,Quinoline Isoquinoline Acridine,广东药学院 主讲人: 申东升,25,教资借鉴,（1）亲电取代反应 喹啉和异喹啉的硝化、磺化、溴化等，比吡啶容易，

10、亲电试剂主要进攻苯环部分，即5-位和8-位上。,1、喹啉和异喹啉反应,广东药学院 主讲人: 申东升,26,教资借鉴,广东药学院 主讲人: 申东升,喹啉与异喹啉的亲电取代反应,27,教资借鉴,（2）喹啉与异喹啉的亲核取代反应 亲核取代反应发生在吡啶环上，其中喹啉主 要在2-位取代，而异喹啉主要在1-位。,广东药学院 主讲人: 申东升,28,教资借鉴,（3）氧化反应,广东药学院 主讲人: 申东升,电子云密度较大的环被氧化,29,教资借鉴,2、 喹啉和异喹啉的合成,（1）Skraup 斯克洛浦合成法,机理,广东药学院 主讲人: 申东升,丙烯醛,30,教资借鉴,（2）Doebner-Miller 多布

11、纳-米勒合成法,（3）Bischler-Napieralski 比西勒纳皮斯大林基合成法,广东药学院 主讲人: 申东升,31,教资借鉴,3、 喹啉和异喹啉衍生物,奎宁 氯奎,罂粟碱,广东药学院 主讲人: 申东升,32,教资借鉴,4、 吖啶 acridine,吖啶,广东药学院 主讲人: 申东升,33,教资借鉴,吡啶 哒嗪 嘧啶 吡嗪 Pyridine Pyridazine Pyrimidine Pyrazine,酞嗪 Phthalazine,1,10-菲咯啉 1,10phenanthroline,15.2.3 含两个以上氮杂原子的六元杂环,1,3,5-三嗪,1,3,5-triazine,广东药学

12、院 主讲人: 申东升,34,教资借鉴,1. 结构和性质,氮原子数目增加，不易起亲电取代反应， 而亲核反应较易进行。,相当于硝基氯苯的亲核取代反应。,广东药学院 主讲人: 申东升,35,教资借鉴,含氮杂环酸碱性比较,它们的共轭酸 的pKa为,-3.6 7.00 5.23 1.23,碱性次序,4 1 2 3,这四种杂环中碱性最大的是咪唑， 酸性最大的是吡咯，嘧啶居中。,广东药学院 主讲人: 申东升,36,教资借鉴,2. 嘧啶,尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 5-氟嘧啶,Uracil thymine cytosine,嘧啶类为遗传物质核酸的组成部分。,广东药学院 主讲人: 申东升,37,教资借鉴,维生素B

13、1,青霉素G,广东药学院 主讲人: 申东升,38,教资借鉴,15.2.4 含氧的六元杂环,1、 吡喃翁盐 pyrylium salts,制备,1,5-二酮,广东药学院 主讲人: 申东升,39,教资借鉴,2、,a-吡喃酮,制备,反应,r-吡喃酮,广东药学院 主讲人: 申东升,40,教资借鉴,3、 苯并含氧六元杂环,苯并吡喃 香豆素 色酮,香豆素类化合物的合成,广东药学院 主讲人: 申东升,41,教资借鉴,1、结构和芳香性,14.3.1 呋喃、噻吩和吡咯,碳原子P轨道中有一个电子， 杂原子P轨道中有两个电子， 形成环状离域大键。 电子数: 6个 有芳香性。,广东药学院 主讲人: 申东升,14.3

14、五元杂环化合物,42,教资借鉴,广东药学院 主讲人: 申东升,43,教资借鉴,“多”芳杂环六个电子由五个原子分配，每个碳原子的电子云密度比苯环高，故亲电取代比苯容易。,N原子 给电子共轭吸电子诱导。,吡啶N：吸电子诱导+吸电子共轭,广东药学院 主讲人: 申东升,44,教资借鉴,五元杂环的芳香性,呋喃、吡咯和噻吩都是典型的五元芳杂环化合物。 1、离域能分别为67、88、117 kJ/mol(苯为150.5)； 2、轨道中都有4n+2个电子； 3、容易发生亲电取代反应； 4、碳碳键长趋于平均化； 5、环上质子受离域电子环流去屏蔽效应 影响出现在低场。,广东药学院 主讲人: 申东升,45,教资借鉴,

15、2. 物理性质,吡咯、呋喃和噻吩都有偶极矩,吡咯的偶极矩方向与四氢吡咯的方向相反,广东药学院 主讲人: 申东升,46,教资借鉴,3. 化学性质,a、呋喃、吡咯和噻吩容易进行亲电取代反应。 b、它们的亲电取代反应都比苯活泼 (吡咯呋喃噻吩苯吡啶)，其活泼性同苯酚、苯胺相似。 c、由于它们的高度活泼性以及呋喃和吡咯对于无机强酸的敏感性，其亲电取代反应需要比较温和的条件。,五元杂环化合物的化学性质,广东药学院 主讲人: 申东升,47,教资借鉴,(1) 吡咯氮原子上的取代反应,吡咯 吡咯钾,N-烃基吡咯,2-吡咯甲酸,2-酰基吡咯,广东药学院 主讲人: 申东升,48,教资借鉴,溴化吡啶镁,2-烃基吡咯

16、 3-烃基吡咯,广东药学院 主讲人: 申东升,49,教资借鉴,2-吡咯磺酸,2-乙酰吡咯,（2）吡咯碳原子上的加成反应,吡咯与亲双烯体不起DA反应，只生成加成产物,广东药学院 主讲人: 申东升,50,教资借鉴,（3）碳原子上的取代反应,主要生成 2- 取代物,2-溴吡咯,2-硝基吡咯,3-硝基吡咯,2-吡咯甲醛,广东药学院 主讲人: 申东升,51,教资借鉴,呋喃的化学性质,稀酸使呋喃水解为二醛,丁二醛,2-硝基呋喃,广东药学院 主讲人: 申东升,52,教资借鉴,呋喃的芳香性比较弱, 除进行亲电取代反应外;还容易进行亲电加成和Diels-Alder反应。,广东药学院 主讲人: 申东升,53,教资

17、借鉴,噻吩的化学性质,广东药学院 主讲人: 申东升,54,教资借鉴,Vilsmeyer 反应,广东药学院 主讲人: 申东升,55,教资借鉴,吡咯、噻吩和呋喃取代反应活性比较,1、亲电取代速率：,2、取代位置：,广东药学院 主讲人: 申东升,56,教资借鉴,吡咯环的合成,1、Knorr 克诺尔吡咯合成法,a-氨基酮,二羰基物,吡咯环,改变原料的结构可得到各种吡咯环,广东药学院 主讲人: 申东升,57,教资借鉴,2、Paal-Knorr 帕尔-克诺尔吡咯合成法,1,4-二酮 氨,1,4-二酮 伯胺,广东药学院 主讲人: 申东升,58,教资借鉴,3、Hantzsch 汉栖吡咯合成法,酮酸酯 伯胺,a

18、-卤代酮,广东药学院 主讲人: 申东升,59,教资借鉴,呋喃环和噻吩环的合成,1,4-二羰基化合物,1,4-二羰基化合物,广东药学院 主讲人: 申东升,60,教资借鉴,戊聚糖 戊醛糖 糠醛,广东药学院 主讲人: 申东升,61,教资借鉴,吡咯、呋喃和噻吩衍生物,卟啉环 血红素,具有生理活性,广东药学院 主讲人: 申东升,62,教资借鉴,呋喃唑酮（痢特灵）,呋喃丙胺（抗血吸虫药）,卟吩胆色素原， 通过生物体内特定酶的作用可转变成卟啉、叶绿素和维生素B12等重要生物活性物质,卟吩胆色素原,广东药学院 主讲人: 申东升,63,教资借鉴,14.3.2 吲哚,1. 吲哚的性质,广东药学院 主讲人: 申东升

19、,64,教资借鉴,2 . 吲哚环的合成,苯乙酮苯腙,PPA： polyphosphoric acid 多聚磷酸,广东药学院 主讲人: 申东升,65,教资借鉴,3. 吲哚衍生物,3-吲哚乙酸(植物生长促进剂),色胺酸,色胺 5-羟色胺,广东药学院 主讲人: 申东升,66,教资借鉴,长春碱(R=CH3);长春新碱(R=CHO); 抗癌药,广东药学院 主讲人: 申东升,67,教资借鉴,14.3.3 含两个以上杂原子的五元环,1. 命名,吡咯 吡唑 咪唑 1,2,3-三唑,Pyrrole pyrazole imidazole 1,2,3-triazole,1,2,4-triazole tetrazol

20、 benzimidazole benzotriazole,1,2,4-三唑 四唑 苯并咪唑 苯并三唑,广东药学院 主讲人: 申东升,68,教资借鉴,呋喃 wu唑 异wu唑 苯并wu唑,Furan oxazole isoxazole benzoxazole,thiophene thiazole benzothiazole,噻吩 噻唑 苯并噻唑,这些杂环统称为吡咯系杂环。,广东药学院 主讲人: 申东升,69,教资借鉴,2. 吡咯环系杂环的结构与性质,1、吡咯环系杂环的碱性比吡咯强，其中咪唑的碱性最强； 2、含NH的吡咯系杂环的酸性都比吡咯强； 3、含NH的吡咯系杂环分子间可形成氢键而缔合； 4、杂

21、原子在1,2位时对亲电取代反应发生在4-位上， 其活性次序为,吡唑 异噻唑 异wu唑,5、杂原子在1,3位时对亲电取代反应也发生在4-位上， 其活性次序为,咪唑 噻唑 wu唑,广东药学院 主讲人: 申东升,70,教资借鉴,3. 环的生成,异wu唑系,wu唑系,咪唑系,噻唑系,广东药学院 主讲人: 申东升,71,教资借鉴,4 . 咪唑,所有的原子都在同一平面内，3位上N原子上 的孤电子对，在环平面上，与环内电子不共轭，易 接受质子显碱性。,咪唑的N原子容易酰化。,广东药学院 主讲人: 申东升,72,教资借鉴,嘌呤是由一个咪唑环和一个嘧啶环稠合而成的一类重要化合物,14.3.4 嘌呤,广东药学院

22、主讲人: 申东升,73,教资借鉴,茶碱 咖啡碱 可可碱,腺嘌呤(adenine, A),鸟嘌呤(guanine, G),广东药学院 主讲人: 申东升,74,教资借鉴,又称缺氢指数或双键当量，反映一个分子中含环和双键的总数，常用表示。,N4为四价元素(C) 的原子个数。 N3为三价元素(N) 的原子个数。 N1为一价元素 (H,X) 的原子个数。,化合物的不饱和度,如： =1，分子一定含有一个双键或一个环； =2，分子含有一个三键或两个双键或两个环或一个双键加一个环。,广东药学院 主讲人: 申东升,75,教资借鉴,=4r-S，其中r为稠环芳烃的环数，S为公用“边”数。,=4*3-3=9,不饱和度的计算是基于元素的最低价态形成的双键。而不算元素的高价态形成的双键。如；CH3NO2，=1；CH3SO2OH，=0,稠环芳烃不饱和度计算：,=4*2-1=7,广东药学院 主讲人: 申东升,76,教资借鉴,