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1、乳腺癌标志物对评估预后的意义发表日期：2003年5月17日出处：Internet作者：张 涛已经有98位读者读过此文张 涛 综述，张保宁 审校（中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，北京100021）近些年乳腺癌发病率呈上升趋势, 发病高峰提前，严重危害女性健康，在乳腺癌的治疗中，筛选出高危患者进行相应的放疗和（或）化疗，会使治疗更加有的放矢。目前临床广泛应用的预后指标如下：淋巴结转移状况、原发肿瘤大小、组织学分型及分级、年龄、绝经状态、类固醇受体等等,但这些指标远不能满足临床的需要，所以人们一直在寻找其它更好的预后标志物,本文将对国内外在这方面的研究进展做一概述。1Her-2/neuHer
2、-2/neu位于17q21,编码分子量为185kD的跨膜蛋白，该蛋白与EGFR高度同源，具有细胞内酪氨酸激酶样活性，可以促进细胞分裂和蛋白水解酶的分泌，并增强细胞的运动能力,从而促进肿瘤侵袭和转移。高表达者表示细胞增殖旺盛，侵袭力强。在正常乳腺组织中，Her-2/neu呈低表达，当呈高表达时有致癌性，该基因的激活仅是数量上的增加，并无基因的突变，在乳腺癌中的高表达率约为20401。 Her-2/neu高表达与瘤组织分级高、淋巴结转移、分期晚呈正相关，与ER、PR呈负相关，且表达越高，预后越差2；另外Her-2/neu的表达情况还可以预测对化疗和内分泌治疗的疗效3，高表达预示着对化疗尤其是CMF
3、方案的抵抗，而对以阿霉素为基础的联合化疗方案相对有效，且呈量效关系4；ER()病人服用三苯氧胺， Her-2/neu（）时有效率为48，Her-2/neu（）时为20 ，因此对Her-2/neu高表达者，应加大治疗强度。2PS2PS2是Masialowski于1982年从激素依赖性乳腺癌MCF-7细胞株中提取出来的雌激素诱导蛋白之一，在乳腺癌中表达阳性率约为4358，其基因位于21 q ,该蛋白由84个氨基酸组成，富含半胱氨酸，其结构与胰岛素样生长因子(IGF)相似，与细胞分化有关。测定PS2可用免疫组化、放免和Western Blot法。PS2主要在小于2cm的肿瘤和分化好的肿瘤（组织学评分
4、为、级）中表达，与组织学类型、淋巴结状态、年龄无关，与ER、PR表达呈正相关；Gillesby等5报道ER（）者中有59，PR（）者中有60 PS2呈阳性。检测PS2对判断预后及指导内分泌治疗均有价值6，阳性者预后好，复发率及死亡率均较低，且内分泌治疗有效。如果PS2配合ER、PR进行判断，则更加准确，当三项均阴性时，内分泌治疗很少有效，预后甚差。3钙结合蛋白S100A4(P9KA)S100A4是从转移性小鼠乳腺癌细胞中分离出来的一种转移相关基因，过去称为P9KA，是钙结合蛋白S100家族的成员，其编码基因位于1号染色体上。S100蛋白可调节细胞的各种功能，如细胞生长，细胞间通讯联系，细胞收缩
5、及细胞信号传导等。该蛋白与非肌肉的肌球蛋白相互作用，可以增加细胞的运动能力，从而促进侵袭和转移，另外它也可能通过影响细胞骨架而调节细胞粘附，或通过细胞信号传导系统而影响肿瘤细胞的侵袭转移能力。当S100A4基因转染到大鼠良性乳腺上皮细胞系后，该细胞系获得转移表型；当S100A4基因转染到侵袭能力低的人乳腺癌系MCF-7中后，其侵袭力显著增强；另外反义S100A4 RNA可明显抑制小鼠肿瘤细胞的转移能力；由此可见，S100A4的表达与肿瘤的侵袭和转移密切相关7。在乳腺癌病人中S100A4阳性者预后不良，Rudland等8报道 S100A4阳性者中位生存期为47个月，而阴性者为228个月，有显著差
6、别。另外S100A4与下列3种指标在判断预后时有协同作用：淋巴结受累、胸壁受侵、C-erbB-2(), 当S100A4()且伴有上三者中之一时，预后更加不良。有人认为S100A4比淋巴结状况、肿瘤大小、病理分级、绝经状况、C-erbB-2、Cat D、ER、PR、PS2、p53、C-erbB-3有更大的预后判断价值9。4血管内皮细胞生长因子(VEGF) 血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用，它受到一系列促进和抑制因子的调节,其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF，它的编码基因位于6P21.3，由8个外显子构成，由于mRNA不同的剪切形式，形成5种不同的VEGF,分别
7、含有121、145、165、189、206个氨基酸，其中以VEGF165最重要,在各种细胞中表达占优势,VEGF121和VEGF189在大部分表达VEGF的组织和细胞中均能检测到, VEGF145和VEGF206非常少见，其中VEGF206只在人胎肝 cDNA 库中可以检测到。VEGF通过二硫键结合形成二聚体后才有活性，它的受体为酪氨酸蛋白激酶型膜受体，具有高度特异性。当VEGF与受体结合后，可以刺激血管内皮细胞增殖，促进血管形成，并增加血管通透性,这样肿瘤细胞一方面可以获得充分的营养而迅速增殖，另一方面也容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。VEGF主要由肿瘤细胞产生,小部分来自细胞
8、间质,它是独立预后指标，与年龄、绝经状态无关，与ER、PR呈负相关10，高表达者易转移复发，预后不良11，且内分泌治疗和化疗的效果差，建议对VEGF高表达者联合应用抗血管生成治疗10，如利用VEGF单抗阻断与受体结合，重组VEGF与VEGF竞争受体，将VEGF与小分子毒性物质结合，利用反义核酸技术抑制VEGF表达等等。5nm23nm23是一种抑癌基因，定位于17q22，产物是由152个氨基酸组成的蛋白质，分子量为17kD，与二磷酸核苷激醇（NDPK）的氨基酸序列具有高度同源性。人类nm23基因有2个亚型：nm23H1和nm23H2,两者有88同源性， nm23H1与乳腺癌的预后关系更密切。nm
9、23蛋白具有NDPK功能，通过影响微管聚合而调节细胞运动，并通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用，从而抑制肿瘤转移。nm23是独立预后指标，其表达与年龄、肿瘤大小、ER、PR和C-erbB-2无关，与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期均有显著关系12，nm23高表达者的预后明显好于低表达者13 。通过检测nm23可以把腋淋巴结阳性病人中可能发生远处转移和腋淋巴结阴性病人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来，进行相应的预防性治疗，从而提高治疗效果。6p27肿瘤细胞的增殖也表现为周期性，依次要经过G1、S、G2、M期，从而完成一个细胞周期，在整个G1期，细胞在不同时相受到各自的cycli
10、n/cdk复合物（周期蛋白/周期蛋白依赖激酶）的调节。在 G1早期受cyclin D/cdk4、6复合物调节，在 G1中后期受cyclin E/cdk2复合物调节，它们均是细胞周期的正相调节因子。p27是cyclin E/cdk2复合物的抑制剂，是细胞周期蛋白依赖激酶抑制蛋白家族成员之一，是G1期负相调节因子，使细胞停滞于G1期，进而发生分化、凋亡或进入静止期。p27基因定位于12p13,是一种肿瘤抑制基因，与p53不同的是p27基因极少发生纯合子缺失或突变，p27蛋白表达往往在翻译后水平受到调节。检测p27蛋白常用免疫组化方法，它染色定位于细胞核，以正常导管上皮、肌上皮、内皮细胞、淋巴细胞核
11、着色作为内对照，p27高表达者，组织学分级低，分化好，淋巴结转移少，无病生存率高于低表达者14，通过检测p27可以筛选出高危患者进行重点治疗。7骨骼唾液酸蛋白(Bsp)Bsp是一种羟基化的磷酸蛋白，分子量为70000kD80000kD，含有大量的唾液酸成份，是骨骼胞外基质中的非胶原蛋白成份之一，在破骨细胞、成骨细胞、滋养层细胞、血小板中已发现有Bsp和其mRNA。Bsp包含有“精氨酸甘氨酸天门冬酰氨酸”粘合素识别序列，在破骨细胞和成骨细胞与骨小梁表面结合过程中发挥重要作用。血清中的Bsp大部分源于肿瘤，是独立预后指标，有骨转移时含量升高15，其价值优于肿瘤大小和淋巴结状况，它的升高除见于乳腺癌
12、骨转移外，还见于复发性骨髓瘤，Pagets病、甲亢。Diel等16报道Bsp在良性乳腺疾病中平均值为8.8ng/ml(3.2ng/ml16.3ng/ml),乳腺癌病人为14.1ng/ml(1.9ng/ml152.9ng/ ml),如果Bsp24ng/ml,则在术后2年内发生骨转移的风险相当高，通过检测Bsp可以筛查出有骨转移倾向的病人并进行重点监测。8酒石酸盐抗酸性磷酸酶(Tracp)骨骼是乳腺癌易转移部位，在诊断骨转移时，临床上常用的骨扫描和X线检查，不是费用高、病人依从性差，就是不能在早期发现骨转移。因此，人们一直在寻找其它的检查方法，Tracp就是最近发现的一个血清学标志物，它检测方法简
13、单，费用低，特异性、灵敏性、准确性分别为91.0、65.7、83.217。Tracp是酸性磷酸酶6种同工酶（05型）中的一种，即第5型，它是一种结构高度保守的含铁糖蛋白，分子量约为30kD40kD，其编码基因位于19p13.213.3。Tracp位于破骨细胞内，在骨骼被吸收破坏过程中分泌出来，可以反映破骨细胞的功能，当骨质被吸收破坏时，血清中Tracp含量升高；乳腺癌病人的骨转移常表现为溶骨性转移，因此Tracp是判断骨转移的一个较理想的标志物，可较准确地反映是否存在骨转移，病变范围，病情发展以及治疗效果18。血清Tracp 浓度受年龄影响，在生长发育期，骨骼重建加快，Tracp水平比成人显著
14、增高，成年男性与绝经前女性无显著差异，妊娠与产后妇女血清Tracp水平也可增加，女性绝经后，由于内分泌的影响，骨吸收大于形成，造成Tracp水平增高。 Wada等17报道绝经前的正常值为(5.71.3 )IU/L，绝经后的正常值为(6.671.2) IU/L，两者有统计学差异（P0.05）。另外，多种代谢性骨病如甲状旁腺机能亢进、甲状腺机能亢进、Pagets病等，都会引起血清Tracp 浓度升高，因此在判断结果时，要结合病人的具体情况综合考虑，以鉴别非骨转移引起的血清Tracp 浓度升高。9乳腺癌易感基因(BRCA)乳腺癌家族史是发生乳腺癌的一个重要危险因素，遗传性乳腺癌大约占全部乳腺癌的51
15、0，而BRCA基因突变发生于约70遗传性乳腺癌中。乳腺癌易感基因BRCA包括BRCA1和BRCA2，BRCA1基因定位于17q21，产物是一种DNA结合蛋白，在细胞核内有重要的转录调控功能，受到2种机制的调控，其一是磷酸化去磷酸化，其二是蛋白质蛋白质相互作用。BRCA1与DNA损伤修复有关，并通过细胞周期依赖激酶抑制因子p21调节细胞周期。BRCA2基因定位于 13q1213，产物由长约10kb12kb的转录区编码，存在于正常乳腺上皮细胞、胎盘和乳腺癌细胞系MCF_7中。它调节细胞生长，在G0和G1早期转录水平较低，在G1S分界时达高峰，表现出细胞周期依赖性。BRCA突变包括错义和无义突变、缺
16、失、插入等，任何突变均可导致蛋白质合成提前终止而使BRCA蛋白功能丧失，从而增加乳腺癌易感性。这种家族性乳腺癌往往组织学分级高，增殖活性高，预后明显差于非家族性乳腺癌19。检测BRCA基因突变不仅有助于评估病人的预后，指导治疗，而且有助于BRCA基因相关肿瘤如卵巢癌、宫颈癌等肿瘤的早期发现，还有助于病人的一级、二级亲属预防乳腺癌。10多药耐药基因(MDR基因)肿瘤细胞耐药是化疗失败的主要原因，引起耐药的重要原因之一是多药耐药性，即肿瘤细胞接触一种抗癌药物产生耐药性后，对多种结构和作用机制不同的其它抗癌药也产生耐药性。 多药耐药与细胞膜上的膜糖蛋白P170过度表达有关，该蛋白由MDR基因编码，它
17、具有膜转运蛋白的许多结构特征，一旦与抗癌药物结合，在ATP供能下，将药物由胞内泵出胞外，因而胞内药物浓度不断下降，以致无法发挥细胞毒作用，出现耐药性。多药耐药性一方面是先天获得的，即癌细胞在突变过程中，MDR基因被激活；另一方面是后天获得的，即在化疗过程中，由于剂量不足或药物敏感性低，不能直接杀死癌细胞，从而使MDR基因被激活。在乳腺癌中，年轻病人的MDR阳性率明显高于年龄较大者，这与年轻病人预后较差密切相关。对于MDR阳性的病人，往往病期较晚，化疗有耐药性，预后明显差于MDR阴性者，且MDR表达越高，预后越差20。通过检测MDR表达可以评估预后，预测化疗效果，从而制定有效的治疗方案。目前发现
18、一些钙离子通道拮抗剂，可与P170蛋白结合，终止或减少抗癌药从胞内泵出胞外，从而克服多药耐药性，但更多更安全的逆转多药耐药性的药物正在研究中。本文介绍了相关性较强的若干预后指标，除此之外还有很多，在判断预后时，这些标志物会提供很多信息，但它们也有其自身的局限性，在临床应用时要联合多个指标并结合病人的具体情况，才能做出准确判断，进行相应的治疗。参考文献:1Hayes DF, Yamauchi H, Broadwater G, et al. Circulating Her2/erbB2/cneu(Her2) extracellular domain as a prognostic factor i
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