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1、1,糖尿病药物治疗-,2, 疾病治疗的认识总是在对疾病本身不断深入了解的基础上逐渐提高的 当一种药物的治疗在疗效上不满意、副作用或使用不方便时，新的药物就会应运而生 现代医学融入了数学的模式以及寻证的态度以获得最佳的治疗方法 这种追寻在一定程度上推动了医学的发展,3,General therapeutic aims in the treatment of diabetes mellitus,Prevent symptoms of uncontrolled diabetes,Maintain growth and development,Prevent acute complications (
2、DKA,hypoglycemia,etc.),Prevent long-term complications,Maintain quality of life,Optimize metabolic control,4,糖尿病治疗史上的里程碑,糖尿病控制与并发症研究 DCCT(1993)英国糖尿病前瞻性研究 UKPDS(1998),5,DCCT: Study design,1441 T1DM,Primary Prevention,Secondary Intervention,Age 13-39No retinopathyNo microalbuminuriaDuration 1-5y,Age 1
3、3-39Mild retinopathyAlbuminuria200mg/dDuration 1-15y,Randomization,Randomization,IntensiveTherapy,IntensiveTherapy,ConventionalTherapy,ConventionalTherapy,726,715,6,DCCT: Target,Target： FBS 6.7 mmol/L PBS 10mmol/L HbA1c 6.1% Method：Insulin Injection 3-4/d or insulin pump Glucose self-monitor 4-5/d,N
4、o symptoms,Insulin injection 1-2/dGlucose self-monitor 1-2/d,Conventional,Intensive,7,DCCT: Summary, Retinopathy 27-76% Nephropathy 34-57% Neuropathy 60%,Ten years later Intensive therapy reduced,8,UKPDS: Study design,新诊断2型糖尿病年龄2565岁( n5102),在初始饮食治疗后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209),随机入组,常规治疗组,强化治疗组,单独饮食(n=
5、1138),无症状FBS15mmol/L,磺脲类(n=1573),胰岛素(n=1156),二甲双胍(n=342),FBS6.0mmol/L,9,UKPDS: Results,25%,12%,10%,6%,16%,33%,微血管并发症,任何糖尿病 相关终点,糖尿病相关死亡,全因死亡,心梗,白蛋白尿,0.0099,0.029,0.34,0.052,0.052,0.00054,对于2型糖尿病患者，所有强化治疗HbA1c净下降0.9%，可显著降低糖尿病微血管并发症,10,血糖控制的结论,良好的代谢控制是减少或延缓糖尿 病并发症的有力保证 HbA1c降得越低获得的益处越大,11,血糖良好控制的远期作用,
6、DCCT研究6年后：,12,糖尿病治疗方法,饮食治疗,血糖监测,运动治疗,糖尿病教育,药物治疗,13,Important milestones in the management of T2DM,1988,Description of Syndrome X (The Metabolic Syndrome),1980,1978,1955,1929,1997,a-glucosidase inhibitors, e.g. Acarbose,Introduction of self-monitoring of blood glucose,Sulphonylureas,Biguanides,Prandi
7、al glucose regulators, -glinides,Thiazolidinediones, e.g. Rosiglitazone,1998,14,T2DM口服降糖药物治疗,磺脲类降糖药(sulfonylureas,SU)格列奈类降糖药(-glinides)双胍类降糖药(biguanides)a-葡萄糖苷酶抑制剂(acarbose)噻唑烷二酮(thiazolidinedion,TZD),15,SUs的作用机理,16,SUs的适应症、禁忌症和不良反应,新诊非肥胖T2DM 肥胖T2DM不能耐受双胍类药物或效果 不理想者联合应用 胰岛素每日用量30U，联合应用, 1型糖尿病 酮症或酮症酸
8、中毒 合并感染、手术和应激情况 糖尿病妊娠或妊娠糖尿病 严重肝肾功能不全, 低血糖,17,临床常用磺脲类药物,18,KATP通道,组成：由SUR及KIR紧密结合，形成完整的复合体，4对1:1复合体组成KATP通道 SUR（磺脲类受体）：可以调节通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B） SUR1与SUR2有70的同源性（424氨基酸残基中390个相同） KIR（K内向调节子）：K流向通道，有6类,19,KATP通道亚单位(Kir及SUR)的组织分布差异,20,缺血预适应现象(IP),冠状动脉的长时间堵塞造成心肌较大面积的梗塞灶,反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶,2
9、1,IP机制心肌KATP 通道的作用?,22,SUs与缺血预适应现象(IP),IP是一种内源性保护机制，使心脏免于致死性缺血轻度缺血时，心脏KATP通道自动开放，出现IP抑制KATP开放的药物对缺血的心肌可能有害糖尿病心肌常处于缺血状态,23,磺脲类药物与心脏,KATP通道的生理功能,24,糖尿病心肌常处于缺血状态，KATP通道处于开放状态保护作用 一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺KATP通道选择，在刺激胰腺INS释放的同时影响心脏的IP,25,SUs失效,原发性失效：严格饮食控制，SU用量达最大剂量（优降糖10mg/d）并持续2周，血糖未良好控制或血糖降低30%继发性失效: 在最初成功控制血糖
10、后药物失去疗效,26,磺脲类降糖药继发失效的患者特点,发病时血糖较高，尤以空腹血糖11mmol/L 发病年龄轻 体型正常或偏瘦 症状比较明显或有酮症 -C功能低下 Diabetes Medicine 15(4):291-303 1998 Apr,UKPDS,27,口服降糖药继发失效的治疗,保留原有口服降糖药 联合胰岛素治疗 胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替代治疗,28,双胍类降糖药,29,UKPDS：二甲双胍对超重患者并发症的影响,与常规治疗组比较,UKPDS Group, Lancet 1998;352,30,肥 胖 : 体重超过正常水平的20% 体重增加减少了组织中胰岛素受体的相对数
11、量 , 降低其对胰岛素的敏感性 , 造成胰岛素抵抗 磺脲类和胰岛素治疗对体重的影响,肥胖与胰岛素抵抗,31,肥胖与胰岛素抵抗,肥胖伴有FFA增加 FFA, 抑制了糖摄取,氧化和糖原合成和竞争胰岛素底物,降低其对胰岛素的敏感性, 加重胰岛素抵抗 依赖于胰岛素受体磷酸化反应的细胞因子/脂肪细胞因子反应, 食欲调节,32,肥胖病人的急性冠脉事件危险性,1.0 2.69 2.73 2.91 (1.36-5.31) (1.39-5.35) (1.49-5.67),P =0.004,P =0.003,P =0.002,腰-髋比,相对危险性 95 %CI,急性冠脉事件发生率(%),Eur Heart J (
12、2002) 23, 706,33,中国人群中心血管危险性与BMI的关系,Obesity reviews 2002; 3, 147,RF =危险因子 (Risk Factor),34,二甲双胍治疗: 身体指标的改变,Diabetes. 1999;48:A315,数据均为均数,治疗时间: 6个月。,体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 内脏脂肪 (L) 肌肉质量,与基础状态 相比的改变 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6 0,与基础状态 相比的下降% 4% 4% 9% 7% 11% 15% 没有改变,P
13、值 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS,35,UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865,0 2 4 6 8 10,体重,二甲双胍 常规治疗 (仅控制饮食),格列苯脲 胰岛素,氯磺丙脲,-5,-2.5,0,2.5,5,7.5,10,随机化后时间 (年),平均改变 (kg),UKPDS: 体重结果,36, -细胞,高血糖,胰岛素分泌缺陷,增加肝糖产生,DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687,格华止抑制肝糖产生,减少糖摄取,格华止 延缓 肠道对葡萄糖的吸收,全面的降糖机制 彻底改善糖尿病基本生理、
14、病理紊乱,格华止分解游离脂肪酸,格华止增加葡萄糖利用,37,双胍类的适应症与优点,适应症： 肥胖T2DM 与其他降糖药联合使用 （尤其是SUs、INS联合应用）优 点： 单独使用不发生低血糖 不增加体重/减轻体重,38,临床常用双胍类药物,盐酸二甲双胍 0.25g/cap格华止 0.85g/cap,39,双胍类的非适应症与不良反应,非适应症： 急性糖尿病合并症及应激状态 肝、肾功能损害 妊娠不良反应： 消化道症状 维生素B12和叶酸缺乏 乳酸性酸中毒,40,格华止 是双胍类降糖药的首选 盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片,何林等.华西药学杂志;2004,19(3):179-181,(g/m
15、l),上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血药浓度,血药浓度,41,格华止改善代谢综合症患者相关指标,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,BIGPRO 1.2 trial Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2,42,二甲双胍与急性冠脉综合症,双胍类药物增加糖的无氧酵解、乳酸增多 急性冠脉事件时组织缺氧，同时有潜在的 肾功能衰竭倾向 应激状态时胰岛素缺乏更为突出，易导致 乳酸酸中毒 避免使用双胍类药物,43,格 华 止 使 用 注 意 事 项,禁 忌 症 - 肾功能不全 : 血清肌酐水平高于 1
16、5mg/L (男) 或 14mg/L (女) - 急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒) - 慢性心功能不全 - 对盐酸二甲双胍过敏 - 行肠外碘化造影剂的放射学检查 注 意 - 肝功能不全者慎用 - 避免饮酒 - 监测肾功能 (肌酐清除率) - 不推荐在孕妇使用,44,糖苷酶抑制剂的作用机制,碳水化合物（淀粉、多糖、双糖）,糖苷酶,小肠上段,单糖,血液,糖苷酶抑制剂（拜糖平、倍欣）,小肠下段 结 肠,竞争力强400倍,糖苷酶,45,糖苷酶抑制剂的特点, 与糖苷酶结合时间为4小时 95在肠道排泄 控制餐后血糖效果好 单独使用不发生低血糖 可联合应用于T1DM及T2DM 18岁以下及孕妇禁用,
17、46, 腹胀、腹痛、排气多为常见副作用 作用与胃肠道副反应呈剂量依赖性 连续服用副作用进一步减小 不增加体重,47,T2DM的自然病程,PBS,Glucose level,Duration(yrs),Insulin level,7.0mmol/L,48,胰岛素抵抗 是多种代谢和心血管疾病的主要病因,49,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 a
18、rea (ml/m2),18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2),葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),Women Men,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P 0.0001,50,NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标,具备下列3个或更多指标 空腹血糖110mg/dl 血压130/85mmHg 甘油三酯150mg/dl HDL-C 男性102cm，女性88cm,51
19、,胰岛素抵抗常常是T2DM的核心,52,进展为2型糖尿病患者的代谢状况,两者均异常 (54%),胰岛素抵抗; 胰岛素分泌正常 (28.7%),两者均增长 (1.5%),胰岛素分泌下降; 胰岛素敏感,(15.9%),(n=195),Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.,随访: 7年,53,Modified formORahilly BMJ 1997;314:955,Type 2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resi
20、stance,0 25 50 75 100,-cell function,Insulin resistance,Late onset,Late onset,MODY,Age,Early onset,aging,54,噻唑烷二酮的作用机制,罗格列酮(文迪雅，4mg/片),噻唑烷二酮,胰岛素敏感组织(肝脏、脂肪、肌肉),过氧化物酶体增殖活化受体 (PPARr),多种蛋白质合成,GLUT4表达,葡萄糖利用,降低胰岛素抵抗,55,文迪雅可降低内源胰岛素的水平,Jones NP et al. Diabetologia 1999;42 (Suppl 1):A229, Abs 859,Intent-to-t
21、reat population,56,注意事项,有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶高于正常上限2.5倍者禁用 服用文迪雅前检测肝功。最初一年每2个月检测一次肝功，以后定期检查,57,噻唑烷二酮与心脏,水钠潴留的作用引起浮肿已有或存在潜在心功能不全 的患者慎用,58,T2DM诊断时，B细胞功能已降至50,59,随着糖尿病病程的进展多数DM患者最终都将通过胰岛素 的治疗来达到良好的血糖控制,60,T2DM胰岛素治疗的适应症, 严重慢性并发症、肝肾功能严重受损 口服降糖药失效或血糖不能达标 因口服药物副作用不能坚持者 消瘦病人不能排除LADA 应激状态(急性并发症、感染、手术等) 初诊病人FBS
22、13.9mmol/L,61,INS的治疗机理,抑制肝糖产生(HGP ) / 输出(HGO ) 阻止肝糖产生和分解 促进外周肌肉Glut4合成、转位 G 摄取 /利用(糖原合成及糖氧化) 抑制脂解FFA 、LDLTG 抗酮体形成 全面纠正DM代谢紊乱,62,胰岛素的发现和临床应用 开创了糖尿病治疗的新纪元 动物胰岛素人胰岛素 提纯技术的成熟 注射更加简便和准确,63,T2DM胰岛素治疗的进阶方案,OHA联合治疗,血糖控制无法达标(FBS7.0,HbA1c7%),白天OHA睡前INS,血糖控制无法达标,停用OHA，每天二次INS,CSII或胰岛素泵,血糖控制无法达标,第一阶段,第二阶段,第三阶段,
23、64,UKPDS：随时间的推移，单一 治疗的降糖作用逐渐减弱,65,T2DM联合治疗的基础, 单一治疗药物的继发性失效率 磺脲类药物每年10 双胍类药物每年10 胰岛功能早期保护的理念,66,67,68,非肥胖2型糖尿病的降糖治疗步骤,饮食运动体重控制,失 败,加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或格列奈,失 败,联合磺脲类或格列奈与双胍和/或糖苷酶抑制剂和/或TZD ,失 败,加胰岛素或转为胰岛素治疗 ,：如果控制差尽早口服药物：有代谢综合症表现者可尽早使用 ：持续高血糖、肝肾功能差、 合并其它疾病、手术、妊娠尽早使用,69,超重或肥胖2型糖尿病的降糖治疗步骤,饮食运动体重控制,失 败,加双胍类、
24、TZD或糖苷酶抑制剂,联合以上23种或加磺脲类或格列奈,加胰岛素或转为胰岛素治疗,失 败,失 败,：如果控制差尽早口服药物：持续高血糖、肝肾功能差、合 并其它疾病、手术、妊娠尽早使用,70,T2DM血糖控制与年龄,Age(years) 55 65 75+,some,many,71,糖尿病治疗的展望,T1DM,胰腺移植 人工胰腺胰岛移植 干细胞移植,长期使用免疫抑制剂的副作用？如何获取足够的B细胞？移植的B细胞如何感知血糖水平？干细胞移植在何处？生长如何控制？,T2DM,Resistin,72,糖尿病的血管并发症,微血管并发症,视网膜病变神经病变肾脏病变,大血管并发症,冠心病脑血管疾病外周血管疾
25、病,动脉粥样硬化,糖尿病的特征性血管病变,糖尿病的主要死亡原因,73,2型糖尿病的主要死亡原因,74,Mortality from CVD is high in type 2 diabetes,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,No diabetes and no previous MI (n = 1,304)Diabetes and no previous MI (n = 890)No diabetes and previous MI (n = 69)Diabetes and previous MI (n = 169),Survival(%),Year,
26、Haffner SM, et al. N Engl J Med 1998; 339:229234.,MI: myocardial infarction Error bars indicate 95% CI,75,糖尿病不是孤立存在的,男性,女性,糖尿病合并高血 压和血脂紊乱,糖尿病合并 血脂紊乱,糖尿病合并高血压,单纯糖尿病,76,77,控制血糖不是糖尿病治疗的唯一,糖尿病的首要死亡原因是心血管疾病 减少心血管主要危险因子、预防心血管 疾病发生是糖尿病治疗的根本目的 肥胖、高血压、血脂异常必须得到控制,78,糖尿病控制策略,超越以葡萄糖为中心的治疗观念，全面防治心血管危险因素 血糖控制 严格控制血压 纠正血脂异常 肥胖处理 减轻胰岛素抵抗 戒烟,79,感谢您的阅览,【此课件下载后可自行编辑修改 关注我 每天分享干货】,