王建祥急性髓系白血病的合理治疗.doc

1、急性髓系白血病的合理治疗王建祥中国医学科学院 血液学研究所 血液病医院AML治疗近四十年来已取得了长足进展，CR率已达5080%，3040%的患者可望获得“治愈。其中60岁以下者CR率可达7080%，3年OS率为50%。APL CR率已达90%以上，5年OS率80%。疗效提高得益于治疗方案的改良、支持治疗加强和干细胞移植技术的进展与广泛应用。尽管如此，仍有1020%的初治患者不能取得缓解，另有相同比例患者在诱导期间死于各种并发症。达CR的患者中5070%终将复发，再缓解率仅为2540%，中位生存期缺乏6个月。老年AML CR率缺乏5060%，3年OS率低于10%。难治、复发和老年AML成为临床

2、治疗难点。AML治疗的根本目的就在于取得CR，降低死亡，使患者长期无病生存、乃至治愈。达CR患者的生存期能显著延长。CR维持3年以上的，复发率不到10%。持续CR达35年以上的根本可认为“治愈。病情不同，治疗目的也不一样。老年人、伴有其它疾病、身体条件差、和继发于MDS或放、化疗的患者，总体疗效差，可根据个人意愿采取以支持治疗为主的姑息治疗；复发患者力争取得再次缓解，延长生存。现行CR标准是由1990年NCI提出来的，包括：骨髓增生正常，原始细胞5%；外周血无原始细胞；无髓外白血病表现；PLT100.0109/L，PMN1.5109/L。随着治疗强度加大和MRD监测水平的提高，CR标准日趋严格

3、患者骨髓恢复期出现的原始细胞也并非都是白血病细胞，约3050%属于正常造血来源。2001年一个国际工作组重新修订了AML疗效标准，提出 “形态学无白血病状态的概念，即计数200个骨髓有核细胞，原始细胞5%，不存在有Auer小体的原始细胞，无髓外白血病。在此根底上将CR分为形态学CR、形态学CR伴不完全血像恢复(CRi)、细胞遗传学CR(CRc)和分子生物学CR(CRm)。形态学CR需符合形态学无白血病状态，且外周血PMN1.0109/L，PLT100.0109/L，不需红细胞输注。CRi是指符合形态学无白血病状态，但外周血像未达形态学CR的标准。CRc是指在形态学CR根底上，如原有克隆性细胞

4、遗传学异常，那么在治疗后基于常规显带技术或FISH核查恢复到正常核型。CRm是指在形态学CR根底上，应用敏感的方法(如PCR等)检测原有的特征性分子标记(如PML-RAR等)转阴。而局部缓解(PR)是指骨髓原始细胞降低50%以上，或原始细胞比例下降到525%，或虽然原始细胞5%但存在有Auer小体的原始细胞。借此可更深入地研究不同CR状态的预后意义，更好地指导治疗。AML治疗是一个整体，包括支持治疗和抗白血病治疗。以抗感染、血制品输注和细胞因子为代表的支持治疗是抗白血病治疗取得疗效的重要保证。AML整体疗效的提高在很大程度上应归功于支持治疗的进步。应及时足量应用高效、广谱的抗生素控制感染，并根

5、据疗效和微生物培养结果及时调整用药。明显贫血、出血时应输红细胞、血小板，一般将Hb维持在80g/L以上、PLT达1020109/L以上较为平安，APL时诱导期间PLT应维持在50109/L以上。化疗后粒细胞缺乏期应用G-CSF可促进粒细胞恢复，减少粒缺持续时间。白细胞显著增高易致肺内、颅内白血病细胞淤滞或肿瘤溶解综合症，可予降白细胞治疗。发生肿瘤溶解时应水化、碱化利尿，抑制尿酸形成，保护肾功能。有CNSL表现时应做腰穿检查，明确诊断，并给予药物鞘内注射，或局部放疗。现阶段抗白血病治疗仍以化疗为主。一般采用一种蒽环类或蒽醌类药物联合阿糖胞苷(Ara-C)为根底的方案，分为诱导治疗和缓解后治疗两个

6、阶段。诱导治疗的目的在于尽快降低白血病负荷，取得CR，恢复正常造血。CR越早、越彻底，CR维持时间就越长、治愈希望越大。AML十分重视诱导缓解治疗，要求在1疗程内、至多2疗程到达CR，否那么CR率降低，CR持续时间短，易于复发。APL和非APL患者的诱导治疗方案选择不同。理论上CR后患者体内仍残留109以下的白血病细胞，称为“微小残留病(MRD)，是疾病复发的根源。缓解后的治疗目的就是要去除这些剩余白血病细胞，阻止耐药，预防复发，延长生存。缓解后化疗根据治疗强度可分为稳固、强化和维持治疗。联合、大剂量和早期强化是缓解后治疗的根本原那么。联合不同作用机制和毒性的药物可提高疗效，降低毒性。一定范围

7、内药物剂量越大，白血病细胞杀灭也越多量效比为1:10。患者治疗早期器官功能状态较好，骨髓储藏较高，能耐受强烈化疗，白血病细胞也尚未耐药，早期强化治疗可延长CR期和生存期，防止复发。应根据预后因素和治疗反响来决定缓解后治疗对策。经过强烈诱导和稳固强化治疗后再进行维持治疗，并不增加3年无复发生存率(relapse-free survival, RFS)，这类患者可不需维持治疗。如果缓解后治疗的强度不够大，那么可能需要维持治疗，维持治疗的强度应以到达骨髓抑制为标准。AML化疗方案选择不是随意的，需综合体力状况评分、年龄、器官系统功能、细胞/分子遗传特征、继往病史和治疗反响等来合理制订诱导治疗和缓解后

8、治疗方案，强调以循证医学的客观结论为根底，对患者进行标准化治疗。治疗剂量要足。感染、出血不是推迟诱导治疗的理由。如不尽快降低白血病负荷，恢复正常造血，那么感染、出血难以控制。应在积极抗感染、补充血小板和抗凝治疗的同时开始诱导治疗。CR患者接受4-6疗程足够强烈的稳固、强化治疗后，继续稳固或维持治疗并不能防止复发，可停止化疗，或试用IL-2等免疫调节治疗；应定期观察骨髓、外周血像，监测MRD。一、支持治疗感染、出血是导致患者死亡的最常见原因。白血病患者屏障功能差，有功能的白细胞少，自身抗感染能力低下，定植菌易于转变成致病菌；感染易于扩散，不易形成局限性感染病灶，临床表现不典型；发生院内感染、耐药

9、菌感染和二重感染的时机较高，抗感染疗效差。积极预防感染能有效降低感染率，节省治疗费用。应提倡良好的卫生习惯，病区和患者用品应经常清洁消毒。医护人员的双手是引起患者交叉感染的重要原因，接触患者前后都应消毒清洗(最好用70%乙醇)。及时处理潜在感染病灶，每日用洗必泰含漱，1：5000高锰酸钾或1:20碘伏便后坐浴，不食不洁饮食；可用复方芦荟胶丸、麻仁丸、酚酞等润肠通便，保持大便通畅，防止肛门、直肠粘膜损伤而招致感染。对易感部位应进行常规的细菌和真菌检查。因缺乏循证医学依据，NCCN不推荐在AML治疗期间常规给予肠道消毒和预防性抗生素治疗。体温连续1小时超过38即应认为感染，应积极寻找感染部位，尽可

10、能明确感染源，对可疑部位、血液或其他可疑体液进行细菌、真菌培养，结合本地病源学、药敏试验和抗生素的使用情况，选用高效广谱抗生素如头孢哌酮/舒巴坦、头孢他定、头孢吡肟，或哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等加内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素，或亚胺培南/西司他丁、美罗培南等碳青霉烯类抗生素，“重拳出击，立即进行经验性抗菌治疗。当感染菌群为耐甲氧西林MRSA的G+球菌、屎肠球菌时可选用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉林或利奈唑胺。抗菌治疗期间应严密观察血压、脉搏、呼吸、尿量，充分补液，调节水、电解质和酸碱平衡，防止发生感染性休克或继发多器官系统功能衰竭。体温过高可给予布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚或吲

11、哚美辛等非甾体抗炎药退热，也可予小剂量激素，配合物理降温。抗菌治疗无效应结合致病菌培养结果及时更换抗生素。近年来侵袭性真菌感染(IFI愈来愈多见，主要表现为念珠菌性肺炎、念珠菌血症和肺、鼻窦曲霉病。IFI确诊较为困难，诊断时需考虑宿主、临床表现和微生物检查三方面因素。宿主因素是指患者有真菌感染的易感因素，如外周血中性粒细胞减少0.5109/L、使用强效免疫抑制剂或长期使用类固醇激素、继往有侵袭性真菌感染、HIV阳性或有GVHD病史等。临床表现是指患者持续发热超过96小时而合理的广谱抗生素治疗无效，且有下呼吸道、鼻及鼻窦或CNS感染的病症、体征或影像学检查结果。微生物因素是指痰、鼻窦液或支气管肺

12、泡灌洗液、血液、脑脊液及其它无菌体液中发现真菌感染的微生物学证据，或有真菌感染的组织病理学依据。IFI诊断分确诊(深部组织感染、真菌血症、临床诊断和拟似诊断三个层次。拟诊需有宿主因素和临床表现，加上微生物因素即可临床诊断，当存在真菌感染的组织病理学依据时即可确诊。血清半乳甘露聚糖(GM)试验阳性支持曲霉菌感染，血清1,3-D-葡聚糖(G)试验阳性支持隐球菌以外的其它真菌感染。临床大多数IFI都为拟诊或临床诊断病例，确诊病例很少。应根据真菌感染的类型来选择伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B、伏立康唑或卡泊芬净等抗真菌治疗。伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑为唑类抗真菌药，通过破坏真菌细胞膜麦角甾醇的合成而起作

13、用。氟康唑主要用于白色念珠菌感染和隐球菌性脑膜炎的治疗，但对克柔念珠菌、平滑念珠菌和曲霉菌感染无效。伊曲康唑可用于曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病的治疗，不良反响较少。伏立康唑抗真菌谱较广、较强，可用于对伊曲康唑耐药的念珠菌病治疗，但可出现视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱等不良反响，有时甚至需要停药。两性霉素B属多烯类抗真菌药，通过结合真菌细胞膜上的麦角甾醇来杀死真菌，抗菌谱广，毒付反响大，可引起寒颤、高热、低钾血症和肾功能损伤等。两性霉素B改变肾小管上皮细胞通透性，致使排氢障碍而增加尿钾排出；也可影响浓缩功能而致肾性尿崩症；还可引

14、起肾血管收缩，导致肾皮质缺血和肾小球滤过率减少，剂量较大时甚至引起不可逆急性肾损伤。唑类和两性霉素都对卡氏肺孢子虫感染无效。卡泊芬净是半合成的棘白菌素类抗真菌药，通过抑制1,3-D-葡聚糖的合成而起作用，毒付作用低，抗菌谱包括多种致病性曲霉菌和念珠菌属，对卡氏肺孢子虫感染也有效，但对新生隐球菌、镰刀霉素属、毛霉菌等无活性。血制品支持是AML治疗的重要一环。应主要根据临床表现来决定血制品的输注。严重贫血或有活动性出血表现的，即使Hb80g/L、PLT1020109/L也要输红细胞或血小板。AML常见凝血功能障碍，特别是APL。但AML出血最主要原因还是PLT减少。APL的血小板应维持在50109

15、/L以上，非APL患者那么应维持在1020109/L以上。凝血功能异常时可输注血浆或抗纤溶治疗。因供、受者HLA抗原和红细胞、血小板抗原不同，反复输血可致发热、过敏、非溶血性输血性黄疸FNHTR、急性输血肺损伤TRALI和红细胞、血小板无效输注等。免疫功能低下或使用氟达拉宾等嘌呤类免疫抑制剂治疗后，反复输血还可能引起输血相关性移植物抗宿主病TA-GVHD，表现为发热、皮肤红斑、腹泻、黄疸和全血细胞少；尽管发生率仅为0.11%，但死亡率90%。过滤或紫外线照射可有效降低血制品中的白细胞数，当低于5106时可使97%以上的患者免于发生HLA同种免疫反响。血制品经2025Gy的射线照射也可有效防止H

16、LA-C类抗原所引发的TA-GVHD。血小板无效输注是AML治疗的难点，与HLA同种免疫反响有关，也与高热、脾大、并发DIC或药物介导的免疫反响有关。对血制品进行过滤、紫外线照射或射线照射可有效防止输血相关的HLA同种免疫反响。局部血小板无效输注的患者输HLA配型相合的血小板有效。不同供者来源的血小板集中大量输注也能有效地提高血小板数，这可能是因为其中含有HLA配型相合的血小板，且大量血小板输注也能短暂地降低患者体内的抗体滴度，使随后输入的血小板不被立即破坏。单一供者来源的血小板输注并不一定优于不同供者来源的血小板集中输注。输自身冷存血小板更为有效。化疗后应用IL-11、TPO等可能减少血小板

17、的输注量。可能是由于同种抗体与自身抗体的生物学差异，常规治疗ITP有效的方法，如大剂量皮质激素、切脾、血浆置换和大剂量丙种球蛋白等，对血小板无效输注的患者根本无效。GM-CSF、G-CSF可通过增加S期细胞比例来增强白血病细胞对周期特异性药物的敏感性，也能干扰白血病细胞自泌-旁泌环路，诱导白血病细胞分化，有直接的抗白血病作用；还可保护干细胞，缩短粒细胞缺乏持续时间，增强正常粒细胞、单核细胞的抗病源微生物能力，降低感染率。细胞因子一般有三种用法：化疗前1-2天开始用，与化疗同步用，或化疗后骨髓抑制期用。多个前瞻性临床试验证明，AML诱导治疗期间任何时候用细胞因子都是平安的。诱导治疗后用细胞因子能

18、将粒细胞缺乏期缩短27天，明显降低诱导相关死亡率，节省治疗费用。粒缺期伴真菌感染时，GM-CSF具有潜在应用价值。细胞因子最正确使用时间是在确认骨髓受抑后的第10-14天，作为支持治疗的重要一环，推荐AML诱导和稳固治疗后均使用细胞因子。化疗前1-2天开始或与化疗同步应用细胞因子的主要目的是试图增加白血病细胞对药物的敏感性，提高抗白血病治疗疗效。但细胞因子同时也诱导AML细胞增殖，有降低化疗疗效、诱导复发的风险。目前没有证据说明细胞因子能增加抗白血病治疗的疗效。除一些严格设计的临床试验(如FLAG、CAG方案等)，一般不将细胞因子用于提高抗白血病疗效之目的。初诊时WBC100109/L称为高白

19、细胞性AL。白细胞上升过快，或初诊时WBC50100109/L的AML患者易发生肺、颅内白血病细胞淤滞和肿瘤溶解综合症，诱导治疗前应先降白细胞治疗。白细胞单采术和小剂量化疗(如羟基脲13g/d、Ara-C 100200mg/d、高三尖杉酯碱24mg/d等)都能短暂地降低白细胞。应同时水化、碱化利尿，调节水、电解质和酸碱平衡，口服别嘌呤醇抑制尿酸生成，保护肾功能。APL的血小板减少较为明显，又常合并严重的凝血障碍，白细胞单采术时又常需要较多的柠檬酸盐抗凝，因此高白细胞APL进行白细胞单采的风险较大，不能降低病死率，故不推荐使用。有头痛、呕吐，感觉或精神异常，或病理征阳性时应注意CNSL。颅内白血

20、病细胞淤滞也可出现类似表现，可通过降低外周血WBC消除病症。有CNSL表现者应先行CT等影像学检查除外颅内出血、感染，在纠正凝血功能异常和血小板输注支持下行腰穿以明确诊断。CNSL时应予每周二次的MTX、Ara-C和Dex三联鞘注治疗，待病症消失、腰穿结果阴性后再给予每周一次鞘注治疗，共46次；也可考虑局部放疗。NCCN不建议对初诊时对无CNSL表现的患者进行常规腰穿检查。除非初诊时WBC达100109/L以上，或急性单核细胞白血病，一般不建议对大多数AML在达CR后常规进行CNSL筛查。二、联合化疗AML化疗方案按Ara-C的用量可分为标准剂量(SDAC，100-200 mg/m2/日)、中

21、剂量(ID-AraC，次)和大剂量(HD-AraC, 2-3g/m2/次)。上世纪7080年代形成的“DA(3+7)方案(DNR 45mg/m2/d3，Ara-C 100-200mg/m2/d7)是AML的标准诱导治疗方案，用于60岁以下患者首次CR率可达6070%。将DNR改为其他蒽环类、蒽醌类药物如IDR 1012mg /m2/d3、MTZ 812mg/m2/d3、VP16 75mg/m2/d7或150mg/m2/d3、VM26 75100 mg/m2/d3或AMSA 70mg/m2/d5等，或三药联合(如HAD、HAM、HAA、HAE或AAE等；HHT用量为2.53mg/m2/d7)，总

22、体上疗效并未显著提高。IA方案(IDR+ SDAC)可提高50岁以下预后良好和预后中等组患者的疗效，但骨髓抑制重，肝损害多见，不适用于老年患者。ID-AraC /HD-AraC (q12h35天)一般与一种蒽环类或蒽醌类药物联用剂量同上。理论上ID-AraC /HD-AraC可提高白血病“庇护所CNS和睾丸内的Ara-C浓度，并增加白血病细胞内的活性三磷酸Ara-C浓度。多数研究资料说明，60岁以下AML诱导或缓解后治疗期间应用HD- AraC可取得比SDAC更好的疗效。与SDAC相比，HD-AraC并不提高CR率，但能明显延长CR期。t(8;21)和inv(16)AML对HD-AraC极敏感

23、HD-AraC可使t(8;21)、inv(16)AML和正常核型患者的治愈率分别由70%提高到80%、30%提高到40%，但不改变不良预后核型患者的疗效。HD-AraC骨髓抑制较重，一般不适用于65岁以上老年AML的治疗。HD-AraC还可引起小大脑功能失调、非心源性肺水肿、心包积液、结膜炎或过敏等毒性反响。地塞米松滴眼液可预防结膜炎的发生。双诱导治疗是指患者在首轮诱导治疗后，不管是否CR，均于开始化疗后第二周或第三周再给予一次相同或不同方案的诱导治疗。两次诱导治疗的间隔时间一般为6-11天。双诱导治疗的根本理论是：白血病细胞首次接触细胞毒剂后可被同步驱赶进入细胞周期，使之对细胞周期特异药物

24、更加敏感。这一作用在化疗开始后610天最大。尽管治疗强度加大，但双诱导治疗的治疗相关死亡率并未增加，而CR率和无病生存DFS率却有提高。德国的资料说明，含HDAC的强烈双诱导如TAD-HAM可提高不良预后组患者的疗效。AML诱导治疗时多无遗传学资料，主要根据患者年龄、白血病类型(APL和非APL)、前趋病史(血液病、放化疗)、器官功能状况和体力评分等来决定诱导治疗方案，定时观察疗效和骨髓增生状态，及时调整药物剂量和用药时间。根据NCCN AML治疗指南，诱导治疗一般可分为四种情况：1.年龄小于60岁、无前趋血液病史的患者，可选择含HD-AraC的方案，或含SDAC的方案(可能需2疗程)。2.年

25、龄大于60岁、一般情况良好的，可优先选择临床试验性方案，或含SDAC的方案(可能需2疗程)。3.年龄小于60岁、但有前趋血液病史或为治疗相关性AML，可用进入临床试验；如有HLA配型相合的供者，应立即推荐异基因干细胞移植；对高危MDS或由MDS进展而来的低原始细胞数AML，是否需要先诱导缓解后再做移植尚无定论。4.有严重器官、系统功能不良(非白血病所致)的任何年龄患者，采用最好的支持治疗，也可选择小剂量的临床试验治疗。通常在诱导治疗开始后第14天或第21天复查骨髓，如骨髓增生活泼，仍可见原始细胞，应开始第二次诱导治疗为减低骨髓毒性，化疗药物可适当减量，如DA 2+5；如增生低下那么推迟化疗。中

26、国医科院血研所在AML诱导期间常规做三次骨穿，诱导治疗第57天如骨髓增生活泼，不管有无原始细胞，均加用13天SDAC化疗，一般情况好的可加用HD-AraC；停化疗的第710天一般骨髓抑制程度最大，此时观察骨髓可初步估计疗效：如增生减低且分类根本上是淋巴细胞，那么缓解可能性大；如仍见原始细胞那么可能不缓解，此时可考虑双诱导治疗。停化疗23周即骨髓恢复期观察骨髓可确定疗效，指导下一阶段治疗。经诱导治疗后未达缓解的，可进入临床试验，或进行HLA相合的同胞供者移植或无关供者移植(采用SCT治疗仍可有25%-30%的患者取得长期无病生存)。缓解后治疗对策主要根据细胞遗传学和治疗反响等加以确定。对于1.

27、年龄小于60岁、无前趋血液病史的CR患者，如细胞遗传学提示预后良好，可接受4疗程含HD-AraC的强化治疗，或接受1疗程含HD-AraC方案稳固治疗后行自体干细胞移植；中等预后的可进入临床试验，有HLA配型相合的同胞供者行异基因干细胞移植，也可行自体移植，或接受4疗程含HD-AraC的强化治疗；不良预后的患者那么进入临床试验，或进行HLA相合的同胞供者移植或无关供者移植。如病情复发，早期复发(6个月)也可进入临床试验，或行HLA配型相合的同胞/无关供者移植，或应用原来有效的诱导方案再诱导治疗。2. 年龄大于60岁、一般情况良好的CR患者，可选择临床试验，含SDAC的稳固治疗；对体力状况佳、肾功

28、能正常、正常核型或良好核型的，可给予1-2个疗程含Ara-C 11.5g/m2/d(每疗程4-6剂)的方案治疗；也可选择减低预处理剂量的微移植治疗。这类患者如早期复发，可进入临床试验、支持治疗或CD33抗体治疗；如晚期复发那么可进入临床试验、重复原来有效的诱导治疗方案或CD33抗体治疗。三、新的治疗方法近四十年的努力已使AML疗效有了明显的改观，但通过联合化疗来进一步提高疗效的空间已经不大。基于AML发病和耐药机制研究而开发的靶向药物是AML治疗取得突破的希望所在。当前正在开发的一些新药和新的治疗方法包括：酪氨酸激酶抑制剂：AML患者白血病细胞常存在Flt3和c-kit等基因突变。这些突变基因

29、表达产物具有增高的酪氨酸激酶活性，对白血病发生、开展起重要作用，因而是白血病治疗的理想靶点。PKC412和MLN518是Flt3抑制剂，能抑制Flt3-ITD的自主酪氨酸激酶活性。目前已完成了Flt3抑制剂与化疗联合的I期临床试验。CALGB正对60岁以下Flt3-ITD阳性的初治AML进行一项前瞻性临床随机比拟研究，观察在诱导和稳固治疗期间加或不加PKC412对患者疗效的影响。约20%的t(8;21)和30%的inv(16) AML存在Kit突变，这些患者的5年累积复发率分别为70%和56%，而无Kit突变的患者那么仅为36%和29%。伊马替尼可抑制Kit的酪氨酸激酶活性，临床试验发现对Ki

30、t突变的AML无效。包括Flt3抑制剂在内的一些其它类型的酪氨酸激酶抑制剂在体外实验中可抑制突变的Kit活性。表观遗传修饰异常的靶向治疗：DNA甲基化/去甲基化和染色体组蛋白乙酰化/脱乙酰化是影响基因转录的两种重要方式，称为染色体重塑。AML中能引起染色体重塑异常的重现性染色体易位包括t(8;2)/AML1-ETO、t(15;17)/PML-RAR、t(11;17)/PLZF-RAR、11q23或MLL基因重排、t(8;16)/MOZ-CBP和inv(8)/MOZ-TIF2等。异常的DNA甲基化和组蛋白乙酰化抑制了正常基因的表达，与白血病致病有关。DNA甲基转移酶DNMTs抑制剂和组蛋白脱乙酰

31、基酶HDACs抑制剂可恢复这些基因的表达，使细胞恢复正常的生长、分化功能。美国FDA已批准DNMTs抑制剂阿扎胞苷5-Azacytidine和地西他滨decitabine用于MDS的治疗。地西他滨用于老年初治AML治疗可获得26%的有效率。CALGB正研究将地西他滨用于AML的维持治疗。临床在研的HDACs抑制剂有SAHA、丙戊酸和丁酸苯酯等。HDACs抑制剂单独用于AML治疗作用有限。将DNMTs抑制剂与HDACs抑制剂联用可使1419%的AML 获得CR。新的化疗药物：Fludarabine(氟达拉滨)和2-CdA(2-氯脱氧腺苷)是核糖核酸复原酶抑制剂，两者都可增加脱氧胞苷激酶的活性，使

32、细胞内三磷酸Ara-C的浓度增高，因而被用于难治、复发AML的治疗；方案中参加G-CSF后可进一步提高疗效。由Fludarabine和2-CdA组成的FLAG方案和CLAG方案治疗难治、复发AML的CR率可达50%。FLAG方案为：Fludarabine 2530mg/m2/d输注半小时, d1-5; Ara-C 12g/m2/d持续滴注4小时, d1-5，Fludarabine输毕4小时后开始输注；G-CSF 300ug/d, 从化疗前1天开始直到中性粒细胞恢复到平安水平。CLAG方案那么以2-CdA(5mg/m2, d1-5)取代Fludarabine。Toptecan是Topo I 的特

33、异性抑制剂，对烷化剂诱导的DNA损伤有促进作用。Cortes等将Toptecan与Ara-C、CTX组成CAT方案(CTX 500mg/m2/q12h, d1-3; topotecan 1.25mg/m2/d 持续输注, d2-6；Ara-C 2g/m2 /d, d2-6) 治疗52例难治、复发AML，结果CR率为19%，有效率为23%；另外11例不良预后的AML在CAT方案中参加了ATRA或G-CSF治疗，结果10例取得CR。由于治疗例数偏少，还难以肯定该方案对难治、复发AML的真实疗效。Cloretazine属于烷化剂，它的两种中间代谢产物对细胞具有明显毒性。Cloretazine 60m

34、g/m2治疗104例老年初治AML/MDS，CR率为29%，总有效率32%，中位生存期为94天。主要的付作用是骨髓抑制毒性。目前正在做CloretazineHD-AraC的临床随机双盲比照试验。Troxacitabine和Sapacitabine都是核苷类似药，Troxacitabine在结构上与抗病毒药拉米夫定类似，对AML细胞有一定毒性；Sapacitabine为口服的脱氧胞苷类似药，能引起难以修复的DNA单链断裂。两种药物正被用于AML的试验性治疗。Tipifarnib是法尼基转移酶抑制剂，可抑制Ras蛋白的法尼基化，从而干扰Ras蛋白在细胞内的正常定位，抑制Ras介导的细胞信号传导。T

35、ipifarnib单药用于老年初治AML治疗可获14%的CR率，总有效率为23%；用于成人难治/复发AML的治疗有效率为8%。目前正在探索Tipifarnib的最正确用量、用法。RNR是核糖核酸复原酶，能使核糖核酸转变成脱氧核糖核酸，是DNA合成时的限速酶。RNR包含R1和R2两个亚基。GTI-2040是R2亚基mRNA的反义寡核苷酸，能有效地抑制R2亚基的表达。目前正在试验GTI-2040 +HD-AraC对难治/复发AML的疗效。耐药逆转的靶向治疗：AML耐药的重要原因就是多药耐药蛋白的表达。MDR1/P-gp表达增高见于2030%成人原发性AML、3050%复发AML、70%继发性AML

36、和90%治疗相关AML。CSA和PSC833是MDR1/P-gp的有效抑制剂剂。SWOG用DNR(45mg/m2/d,d6-8)+ HD-AraC(3g/m2/d,d1-5)CSA(16mg/Kg/d, d6-8)方案诱导治疗226例难治/复发AML，结果加CSA组的CR率为39%，2年无复发生存率(RFS)为34%，明显好于单纯化疗组。但后来多数作者认为化疗加CSA并不能提高总体疗效，原因在于CSA增大了化疗毒性，常需使化疗剂量减量，且CSA有免疫抑制作用和肾毒性反响。PSC833是CSA的类似药，既无免疫抑制也无肾毒性，但GALGB和ECOG均认为，化疗中加用PSC833并不提高疗效。BC

37、L-2是抗凋亡蛋白，能稳定线粒体膜，抑制Caspase通路的激活。BCL-2过度表达是AML的重要耐药机制之一。将BCL-2的反义寡核苷酸与FLAG方案用于20例老年难治/复发AL的治疗，发现6例取得CR，1例取得CRi。将BCL-2的反义寡核苷酸与DA方案联合用于29例老年初治AML的治疗，CR率为48%，总有效率为58%。细胞内BCL-2反义寡核苷酸浓度高的患者更易取得疗效。BCL-2反义寡核苷酸可能对高表达BCL-2的患者更有效。其它正在试验的可能逆转耐药的药物有细胞因子依赖的激酶抑制剂Flavopiridol和蛋白酶体抑制剂硼替佐米等。免疫治疗：用于AML治疗的单抗包括CD33、CD4

38、5和CD66的抗体。CD33是较为特异的髓系细胞跨膜抗原，在90%的AML均有表达，是抗白血病治疗的良好靶点。HuM195是鼠M197品系来源的抗人CD33单抗，该单抗的C区被人的免疫球蛋白C区序列所取代，因而对人没有免疫原性。HuM195可通过抗体依赖的细胞毒作用ADCC和与补体结合来杀伤白血病细胞。191例成人难治/复发AML采用MAE方案MTZ 8mg/m2，VP16 80mg/m2，Ara-C 1g/m2， d1-6HuM195诱导治疗，发现联合治疗组与单用化疗组的有效率分别为36%和28%，无显著差异。后来发现，低白血病细胞负荷的患者应用HuM195更易取得疗效。目前正在探索HuM1

39、95用于AML微小残留病的治疗。GOGemtuzumab ozogamicin, Mulotarg是结合蒽环类药物刺孢霉素(Calicheamicin)的鼠抗人CD33单抗，I II期临床研究发现在治疗难治/复发AML时的CR率可达2030%。GO的用法为69mg/m2/次，每2周用1次，一般用2-3次。最常见的付作用是发热、寒颤和血压降低，一般8小时后恢复。还可致粘膜炎、恶心、呕吐、感染等。将每个周期的用量改为3mg/m2/次，第1、4、7天应用可减少治疗毒性。美国FDA已批准将GO用于首次复发的、不适合化疗的CD33阳性老年AML的治疗。将GO与化疗联合应用于难治/复发或初治患者的治疗疗效

40、报道差异较大，可能与治疗方案和患病群体差异有关。MRC认为，成人初治AML标准诱导方案中参加GO3mg/m2,d1可在不增加毒性的情况下明显降低复发率，提高3年DFS率。还有多个研究组正在探讨GO用于AML稳固和维持治疗的疗效。CD45是酪氨酸磷酸酶，稳定表达于所有白细胞及其前体细胞膜上，也表达于恶性变的髓系细胞。结合同位素的CD45单抗可用于AL的治疗。西雅图在AML的移植前预处理方案中加用131I标记的CD45单抗，初步的结果令人鼓舞。抗血管新生治疗：血管上皮生长因子VEGF的表达被认为是影响AML预后的独立因素之一。VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂用于AML治疗并无明显疗效，但与化疗联用可诱导CR。贝伐珠单抗(Bevacizumab)为抗VEGF的单克隆抗体，与MA方案联合用于难治/复发AML的诱导治疗CR率可达33%。来那度胺(Lenalidomide)的作用机制不明，已被美国FDA批准用于MDS 5q-综合症的治疗，目前正研究该药对AML的疗效。