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1、第七章 非甾体抗炎药 郑州大学 李雯,要求： 1. 从分子水平上掌握解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用机制。选择性环氧合酶-2抑制剂作用的特点。 2. 掌握阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、布洛芬的结构、化学名称、性质及用途。 3. 熟悉羟布宗、甲芬那酸、萘普生、双氯芬酸钠、吡罗昔康的结构和用途。 4. 掌握布洛芬等常用药物的合成路线。,解热镇痛药常常具有抗炎作用，而非甾体抗炎药常伴有抗炎、镇痛和解热作用，因此，本章为解热镇痛药物和非甾体抗炎药物。但是，对于一个药物而言这三方面的作用并非完全平行的。如乙酰水杨酸、萘普生、布洛芬等均具有抗炎、镇痛和解热作用，但每种药物在这三方面的作用强度是各有不同的。,
2、第一节 非甾体抗炎药的作用机理,一、花生四烯酸的代谢途径与炎症,磷脂酶（Phospholipase A2，PLA2） 花生四烯酸（Arachidonic acid， AA 环氧合酶（Cyclooxygenase， COX）生成前列腺素（Prostaglandin， PG）和血栓素（Thromboxan A2， TXA2），前列腺素根据前列腺烷酸（Prostanoic acid）环戊烷上取代基的不同又可分为PGE2、PGI2、PGG2等类型 经脂氧酶（Lipoxygenase， LO）则产生白三烯（Leukotriene， LT）、脂氧素（Lipoxin）和羟基环氧素（Hepoxillin， H
3、X），白三烯又有LTA4，LTB4，LTE4，LTF4等不同类型。,二、非甾体抗炎药物作用机制 解热镇痛药和非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸代谢，即抑制环氧合酶与脂氧酶活性，阻断前列腺素等炎症介质的合成，而显示出解热、镇痛、抗炎作用的。如乙酰水杨酸通过抑制环氧合酶而产生作用，而布洛芬通过抑制脂氧酶而发挥作用。 环氧合酶与脂氧酶催化的代谢产物存在着一定的平衡制约关系，单纯抑制其中一条途径将引起花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进一步发展。乙酰水杨酸是环氧合酶的选择性抑制剂，会导致脂氧酶代谢活性增高，促进白三烯类物质的合成，从而增加血管通透性。目前，新的发展趋势是设计对这两种酶同时具有抑制
4、作用的双重抑制剂。,三、NSAID的副作用,上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害,胃肠道毒性,胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成,近年来，发展了一些优先抑制COX-2的抑制药，以降低或消除在治疗剂量下对胃、肾的副作用。,花
5、生四烯酸,前列腺素,环氧合酶 (COX),解热镇痛,胃肠损伤,COX-1 (生理性),COX-2 (病理性),阿司匹林 (乙酰水杨酸) COX 抑制剂,特异性 COX2 抑制剂诞生,万络(默沙东公司,1999),西乐葆(辉瑞公司,1998),万络事件,服用万络 18 个月后 心血管患病危险增加！,2004 年万络退市,解热镇痛,胃肠损伤,COX-1 (生理性),COX-2 (病理性),COX-2 生理性,COX-1 病理性,一场非甾体抗炎药的“风波”在全球“荡漾”开来，由万络波及到西乐葆，最后殃及整个非甾体抗炎药，其中有我们非常熟悉的扶他林、布洛芬、萘普生等。,西乐葆（塞来昔布）、万络（罗非昔
6、布）和Bextra（伐地昔布）这3种COX2抑制剂都有增加心血管不良事件的风险。,近期辉瑞公司治疗关节炎药品西乐葆对心血管安全性问题引起社会关泛关注。日前，中国医学会风湿学分会致信服用西乐葆的患者，提醒用药的注意事项，并就西乐葆安全性问题进一步作出说明，指出目前对于西乐葆的心血管安全性问题，不同研究的结论并不一致，患者不必过度惊惶。,第二节 解热镇痛药物,乙酰苯胺类药物(Acetoacetanilides) 1. 乙酰苯胺类药物研究进展 苯胺具有一定的解热镇痛作用，但对中枢神经系统毒性较大，并能严重破坏血红素，造成组织缺氧，故不能药用。1886年，发现乙酰苯胺具有较强的解热镇痛作用，曾一度用于
7、临床，称为退热冰。它在体内容易水解生成苯胺，故毒性仍很大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，现在临床上已不使用。,在研究苯胺和乙酰苯胺的体内代谢过程时，发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚，再与葡萄糖醛酸或硫酸结合排出体外。对氨基酚具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。 将对氨基酚的羟基醚化、氨基乙酰化后发现其解热镇痛作用增强而毒性降低，得到对乙酰氨基醚（非那西丁），曾广泛用于临床，由于肾毒性大也已停用。 将对氨基酚的氨基乙酰化得到对乙酰氨基酚（扑热息痛），解热镇痛作用良好，毒性及副作用较对氨基酚低，现在仍是临床上常用的解热镇痛药。,对乙酰氨基醚 对乙酰氨基酚,2. 对乙酰氨基酚合成 方法有许多，但核
8、心是制备对氨基酚。最早的合成路线是以苯酚硝化得对硝基酚，再经铁粉盐酸还原生成对氨基酚，最后用冰醋酸乙酰化而得到。,后来又有报道，直接以硝基苯为原料，氢化还原，在酸性条件下转位得到中间体对氨基酚。此路线收率较高，可达90%左右，且成本低。,20世纪90年代，又将此路线进行改进，以苯酚为原料，经乙酰化，Freis重排，肟化后进行Beckmann重排后得到乙酰氨基酚，其构思巧妙，方法独特。,对氨基酚是制备过程中的中间体，也是储存过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较大，药典规定检查其含量。检查原理是对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物。,3. 对乙酰氨基酚代谢 乙酰氨基酚
9、在体内代谢时5575%与葡萄糖醛酸结合，2024%与硫酸结合，少量生成有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化生成毒性代谢物N-乙酰亚胺醌，再与N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、肝蛋白再对乙酰氨基酚的3-位结合生成相应的结合物，最后经肾脏排泄。乙酰基亚胺醌具有毒性，其另一产物与肝蛋白结合，可引起肝脏坏死和肾衰竭。,第三节 非甾体消炎药物,一、非选择性的非甾体抗炎药 1、水杨酸类药物 （1）水杨酸类药物研究进展 1838年，从柳树皮中分离得到邻羟基苯甲酸（水杨酸）， 1875年,发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床。 于1898年由德国Bayer药厂开发出乙酰水杨酸（阿斯匹林），其解热镇
10、痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低。由于乙酰水杨酸结构中有游离的羧基，口服用药对胃粘膜有刺激性，严重时会引起胃出血，因而，对水杨酸分子中的活性功能基和邻位酚羟基进行结构修饰，将其转变为盐、酰胺、酯。在临床上应用的有贝诺酯、二氟尼柳等。,水杨酸（Salicylic acid） 阿斯匹林,贝诺酯 二氟尼柳,aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。,当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯
11、类和酰胺类。如阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯(Benorilate)等。,结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h), 刺激性小，已收入多国药典。,阿司匹林的合成,（2）阿斯匹林的合成 以水杨酸为原料，在硫酸催化下经醋酸乙酰化而得。,（3） 阿斯匹林的代谢,2、吡唑酮类药物(Pyrazolones) 吡唑酮类解热镇痛药有5-吡唑酮和3，5-吡唑二酮两种结构类型。,发现-安替比林,1884年合成安替比林（Antipyrine） 研究
12、奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物,发现-氨基比林,在Antipyrine分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比Antipyrine优 但作用稍慢,发现-淘汰氨基比林,曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰,发现-安乃近,在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性大，可以制成注射剂,发现-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的
13、保泰松 作用类似Aminophenazone 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风,毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响,发现羟布宗,1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小,发现小结,理化性质,1, 酸性 2, 鉴别,酸性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别,酸水解后重排，呈芳伯胺反应,构效关系,代谢,3、芬那酸类药物( Fenamic acids),甲芬那酸,Mefenamic Acid,结构与
14、命名,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸 2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid,发现,采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点,生物电子等排代换,传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） 构象、电子分布 脂水分配系数、pKa 化学反应活性和氢键形成能力等,Bioisostere,A bioisostere is a compound resulting from the excha
15、nge of an atom or of a group of atoms with another, broadly similar, atom or group of atoms.,Bioisostere,The objective of a bioisosteric replacement is to create a new compound with similar biological properties to the parent compound. The bioisosteric replacement may be physicochemically or topolog
16、ically based.,结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 由于位阻 可能更适合于抗炎药物受体的要求,构效关系,氮原子若以O，S，CH2，SO2， NCH3或COCH3置换，活性降低。,若将氨基移到羧基的对位或间位， 与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失,同类药物,甲氯芬那酸 氟芬那酸 氯芬那酸,临床应用,用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍 Meclofenamic acid作用为Mefenamic acid的25倍,4、芳基乙酸类(Aryl Acetic Acids) 芳基乙酸类药物结构特征 5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内
17、的生成与色氨酸有关。风湿病人具有大量的色胺酸代谢产物，这些代谢物中都有吲哚结构，吲哚乙酸具有抗炎作用，因此，对吲哚乙酸类进行了广泛的研究，以寻求有效的抗炎药物，由此发展了芳基乙酸类药物。芳基可以是吲哚、吡喃等芳环。,从吲哚乙酸结构改造着手，在350个吲哚类衍生物中，发现了吲哚美辛，具有很强的抗炎活性。,吲哚美辛,发现,不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 偶然性,消炎痛的出现也并不偶然， 它不过是我们大量抗炎 研究工作的必然酬报罢了 沈宗瀛先生,作用机理,不是对抗5-羟色胺 而是抑制Prostaglandins的生物合成,利用插烯规律在吲哚美辛羰基和苯环之间引入乙烯键，得到吲哚拉辛,吲哚
18、拉辛,利用电子等排原理，将-CH=换以-N=得到茚类衍生物舒林酸,舒林酸,抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛作用略强。舒林酸属前体药物，它在体外无效，在体内经肝代谢被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。,双氯芬酸钠为苯乙酸类结构，镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强,双氯芬酸钠,依托度酸是吡喃乙酸类化合物，消炎镇痛作用与阿司匹林相同，选择性的抑制炎症部位前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生物合成没有影响，副作用发生率低,依托度酸,吲哚美辛合成,合成的关键是吲哚乙酸的合成，一般采用Fischer吲哚合成法进行成环反应。以对甲氧基苯胺为原料，经重氮化、成盐、还原得对甲氧基苯肼磺酸钠，再经对氯
19、苯甲酰氯酰化、水解去保护基得N-对氯苯甲酰对甲氧基苯肼，最后与4-氧代戊酸环合得吲哚美辛,吲哚美辛类SAR 3位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。2位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。1位的N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响的顺序为：CL，F，CH3S CH3SO,SHCF3.利
20、用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链,得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,5、芳基丙酸类药物(Aryl Propanoic Acids) （1） 芳基丙酸类药物结构特征与构效关系 芳基丙酸类抗炎药种类较多，近年来还不断有新的药物出现，是进展较快的一类非甾体抗炎药。此类药物具有下列通式：,构效关系,羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子，羧酸基的-位应引入一个甲基或乙基以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用,由于-甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构型的消炎作用强，因为这种异构体抑制前
21、列腺素合成酶的作用强,芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子取代基，抗炎作用好，间位取代基的存在可能也有利于另一个疏水性取代基Ar处于与苯环非共平面位置，这样有利于和受体结合，加强了活性。有时也利于间位来引入第二个疏水性平面，以增强活性,另一个疏水性取代基Ar对于产生抗炎作用较为重要，Ar一般处于-甲基乙酸基的对位，其结构类型多样，可以是烷基、芳基，也可以是环己基、烯丙氧基等,芳基丙酸类药物研究进展 芳基丙酸类抗炎药药物为：,布洛芬 氟比洛芬,萘普生 卡洛芬,具有-芳基丙酸的药物都含有一个手性碳原子，由于药物在体内对酶的抑制作用，膜转移以及与受体的结合等均与药物的立体化学有关，故这类药物的对映
22、体在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异，通常它们的S-异构体比R-异构体活性高，如萘普生 S-异构体比R-异构体活性强35倍，布洛芬 S-异构体比R-异构体活性强28倍。,布洛芬目前以消旋体给药，而它的活性成分是S-异构体，无效的R-异构体在消化道吸收过程中酶作用下可转变为活性S-异构体，药物在消化道滞留的时间越长，布洛芬的S：R之比就越大。S- 布洛芬在血浆中浓度较高，除代谢转化外，还与R-异构体具有较高的立体选择性和肾清除率有关。有人曾主张布洛芬可以用消旋体给药无需用单一S-异构体给药。但进一步研究表明这种代谢转化过程很大程度上取决于病人机体的条件，正因为如此，S-异构体已于19
23、94年推上市场。S- 布洛芬对慢性炎症和风湿病人的疗效与消旋体相当，但剂量仅为消旋体的1/2。 萘普生目前也以S-异构体上市供临床应用。,布洛芬合成 以异丁基苯为原料，经Friedel-crafts酰化反应得4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行Darzens缩合反应生成3-（4-异丁基苯）-2,3-环氧丁酸乙酯，经水解、脱羧、重排为2-（4-异丁基苯）丙醛，最后在碱性溶液中用硝酸银氧化后得到布洛芬。,6、1，2苯并噻嗪类药物(Oxicams) 研究进展 也被称为昔康类，此类药物结构中含有烯醇羟基，半衰期较长。该类药物是20世纪70年代辉瑞公司在筛选了不同结构的苯并杂环化合物后得到的非羧酸的抗炎
24、药。本类药物不含羧基，但具有酸性，解离常数在46之间，较一般非甾体抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。研究表明，该类药物对COX2的抑制作用比COX1的作用强，有一定的选择性。此类药物包括：吡罗昔康、美洛昔康等，这些药物抗炎镇痛作用较强、毒性较小。安吡昔康(Ampiroxicam,7-30)为吡罗昔康的前药，在体内转化为吡罗昔康产生作用，副作用比原药低。,吡罗昔康 美洛昔康 安吡昔康,二、COX-2抑制剂类药物(COX-2 Inhibitors),在20世纪90年代得到了含两个刚性芳环的DuP697，可选择性的抑制COX-2。以此作为先导化合物，得到了一系列的COX-2酶抑制剂，在90年代末上市的有
25、塞利昔布和罗非昔布。但是由于COX-2选择性抑制剂在阻断全身前列环素产生的同时，并不能抑制血栓素生成，有可能会打破体内促血栓形成和抗血栓之间的平衡，因而这类药物有可能增加心血管不良事件如心肌梗死的发生危险，2004年月由默克公司在全球主动撤回了罗非昔布。目前学者们对COX-2选择性抑制剂的风险效益比提出了质疑，然而，2005年2月18日，美国FDA的专家委员会投票表决，认同塞利昔布可以继续在市场上销售，罗非昔布也可以重新在美国市场上销售。,DuP697 塞利昔布 罗非昔布,COX-1和COX-2,1、以下药物中，哪个药物对COX-2的抑制活性比对COX-1的抑制活性强 A:布洛芬 B:酮洛芬
26、C：吡罗昔康 D:塞来昔布 E:吲哚美辛 2、以下药物中，哪个药物以右旋体供药 A:萘普生 B:酮洛芬 C：氨基比林 D:安乃近 E:双氯酚酸钠 3、下列哪个药物可溶于水 A: 吡罗昔康 B:贝诺酯 C：安乃近 D: 布洛芬 E: 吲哚美辛,4、花生四烯酸的代谢途径有和。 5、保泰松在体内的代谢产物具有抗炎、抗风湿作用，毒性较保泰松低。 6、舒林酸为前体药物，它在体内代谢成化合物发挥药效。,7、以对羟基苯乙酮为原料合成对乙酰氨基酚。 8、以异丁基苯为原料合成布洛芬。 9、简述非甾体抗炎药的主要类别，每类举出两个常用药物，并从非甾体抗炎药的作用机制和炎症的发病机制出发，简述非甾体抗炎药目前研究发展方向。,手性药物 1、两种对映体的作用相同 普罗帕酮,手性药物 2、一种对映体的作用强，另一个活性弱或无活性 萘普生(S)/(R)=1020,手性药物 3、两种对映体的作用不同 右丙氧酚（镇痛药）；左丙氧酚（镇咳药） 奎宁/奎尼丁；左旋苯丙胺（精神兴奋）/右旋苯丙胺（减肥药）,手性药物 4、一种对映体的活性，另一个毒性 喷他佐辛：左旋镇痛；右旋烦躁不安,谢 谢！,