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1、参考书目保护基化学，武钦佩、李善茂编著，化学工业出版社，如07有机合成中的保护基，原著Greene工W”Wuts P.G.M.；华东理工出版社，2004有机合成中的保护基，格林著;范如霖译，上海科学技术文献出版社，1985II复杂分子的合成策略 把目标分子切割为若干合成片断及其连接策略 手性中心的选择合成策略 官能团保护策略3选择保护基的基本原则 保护基容易得到、价格便宜 保护和脱保护的反应条件温和，操作方便，不会引 起其他反应，且产物易于分离纯化 官能团被保护后具有一定的稳定性，在脱除保护之 前的反应条件下能稳定存在 核磁波谱简单，不产生新的手性中心 综合考虑官能团被保护后的反应条件，选择适
2、当% 保护基常用的保护基团 TMS. TES、TBDMS、TBDPS, DIPS、DPS、TIPDS 保护羟基、竣基、氨基（不常用） F脱保护 保护羟基、埃基A酯类 保护羟基、较基的常用方法酰胺类 保护氨基7常用的脱保护基方法酸脱除保护 质子酸、Lewis酸碱脱除保护酯类水解氢化脱除保护羊基保护基，Pd-C下氧化脱除保护 DDQ、CAN、1还原脱保护保护基的组合使用原则酸、碱和氢解脱除的保护基组合使用 硅烷保护基与其它保护基组合使用一、羟基的保护最常见，亲核性较高，易氧化 在较温和条件下，易发生多种官能团转化 研究最多，保护方法最多（150多种）71.硅烷觥类保护法酸性条件下的稳定性：TMST
3、ESTBDMSTIPSTBDPS16420000 700000 5000000 碱性条件下的稳定性：TMSTESTBDMS=TBDPSArOHCOOHNHCONHSHCH 不同位置上相同保护基的稳定性：1。 2。30 SiO键能：112kcal/mol, SiF键能:142kcal/mol三甲基硅氧酸(TMS-OR)形成保护 TMS-CL TMS-OTf、HMDS(Me3Si)2NH 胺催化：毗咤、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪噗、DBU 常用溶剂：THF、DCM、MeCN、DMF、Py 遇水不稳定，暂时性保护基25、.j OTMSH O J -H0.5 HMDS. THF TMSCIReflux
4、, 92%脱除保护K2cO3的甲醇溶液 水、饱和NaHCC)3溶液、 HOAc,酸性树脂 FeCI3 x BF3.日 2 DDQOTMS位阻越大，水解速度越慢；带吸电子基团，水解加快OTMSTMSO/z A.Me。、QTMS .OTMSK2co3, MeOHTMSQ,0y 45 min, 100%、Me。QTMS三乙基硅氧酸(TES-OR)形成保护 TES-CK TES-OTfOTESTESCI (1.1eq)Imidazole (1.2eq)DMF, rt, 15h, 88%TESOTf (1.1eq)Py (1.3eq)MeCN, -50oC, 10 min 79%OTESOH脱除保护对S
5、wern、Dess-MartinDDQ氧化，格氏试剂稳定 2%HF-MeCN. H2O-HOAC-THF (3:5:11). 10%Pd-COPvTESO OTBDMSOH OTBDMSOPvH2O-HOAC-THF rt, 15h, 97%OTBDMS10% Pd/C MeOH, 5h, 95%叔丁基二甲基硅氧酸(TBDMS-OR)OHimidazole (1.5eq)OHOHOTBDMS八” P(O)(OEt)2OHMeOHO2PhTBDMSCI, ImDMF, .79%TBDMSCI, PyDMF, 20, 83%2PhTBDMSO, TBDMSOTf (2eq) 2,6-lutidin
6、e (音eq). DMC, -20 20min5 100%OHOTBOTBDMSTBAF(1eq)THF, 0, 83%TBDMSOklPK OTBDMSNHCbzBiBr3 (0.3eq)MeCN-H2O, 0.5h, 87%Ph OHNHCbz叔丁基二苯基硅氧觥(TBDPS-OR)TBDPSaClhd 口 c-QH -H0 、 DiPEA. m 2 h95%HOOTBDPSTBDPSCI 3 DMF, imidazole 104G 75%HQ H 一 一H 6。一 XOMeTBDPSOTf 1DMC, rt, 94%脱除TBDMS的质子酸和碱都可以脱除TBDPS,但反应时间较长。HI2.烷
7、基醛保护法 甲醛、革醛、三苯甲基酸、叔丁基酸 甲氧基甲醛(MOM)、革氧基甲醛(BOM) 甲硫基甲醛(MTM) 四氢吠喃醛(THP)甲基酸(MeOR) 甲基化试剂：Mel、Me2so仆 MeOTf、CH2N2 强碱：Mel/KOH. NaOH、NaH, Me2sOJKOH、NaOH 对强碱、亲核试剂、有机金属试剂、氧化剂、氢化物还原剂、催化清华等稳定 常用BCh或BB%/CH2cL TMSI/CHCI3. CH2c卜或MeCN脱除 也可以B&/RSH, A旧力或AIC/EtSH等试剂脱除L29形成保护OTBDMS OPMBOBnNaH (3eq) Mel (6eq)THF, rt, 98%OT
8、BDMS OPMBOMe OMe 二OBnMe2NNMe250% NaOH, DMCABnNEt3cl M62so4, 95%O OMeM,NWNMe2OMe OEtO2 cHOOHCH2N2, ZnCI2EtO2cOMeCCEt75%HO CO2Et脱除保护OMeAc?。，FeCI0, 24h, 64%OAcfBuCOCI-NalMeCN, 37h, 84%OCOBu革基雄(BnOR)HO、Bn。、BnB，NaH _ y /OMe thF, rt, 100% OHBrBrBnBr, NaH 尸-70s DMF, 97% 和Lh亲OBn2710% Pd/C, HCO2HMeOH, rt, 3h
9、, 78%OBnNi,咦 _EtOH, rt, 1h, 93%BCI3 (3eq)O DMC, -78, 2.5h, 92%OPMBOOPMBOBnNaH, PMBCI对甲氧苇基醒(PMB-OR)DMF-THF(1:2) 0- rt, 1.5h, 97%PhtaiOAIIPhPMBCI, BaOPMBOyA。DMF? rt, 7dy 55%、人 /AcHNOAII3,4二甲氧革基(DMB)与PMB类似TFA (10% DMC) Art, 5min, 93%OHL29三苯甲基酸(Tr-OR)三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基35(DMT)保护糖、核昔、核酸等伯羟基NH
10、2TBDMSO.TMDO、T -T OR OR80% HOAc, THFrt3 5h, 86%TBDMSO.OOR ORHO-、R = TBDMSR = TBDMS80% HOAC, HCOOH, TFA, NaHSO4-SiO23.烷氧基甲基醛保护法甲氧基甲基酸(MOM)、2甲氧基乙氧基甲基酸(MEM)、 苇氧基甲基酸(BOM)、对甲氧基革氧基甲基酸(PMBOM)以强碱如NaH、有空间位阻的弱碱性胺如TbNEt为催化剂甲氧基甲基酸(MOM)o PKH, MOMCI/ VHTHF, rt, 8h, 93%OHOHMOMCI, DIPEA -OPvBU4NI, 90, 97%J fOMOM0pA
11、 LOMOMHCI, MeOHOOPMB HAcCL MeOH0, 4d, 93%。个JOMOM HOBnO i3 HHu31四氢口比喃（THPOR）酸催化：p-TsOH CSA、甲基苯磺酸毗咤盐、三甲基碘化硅、三氟化硼、三氯氧磷等在水解酯的碱性条件下稳定PPTS (10mol%)y DCMrts 100%O334.酯类保护法竣酸酯：乙酸酯(Ac)、二氯乙酸酯(CAc)、苯甲酸酯(Bz),叔丁基甲酸酯(Pv)碳酸酯：叔丁氧基甲酸酯(B。、苇氧基甲酸酯(Cbz)、9笏甲氧基甲酸酯(Fmoc)乙酸酯Ac2O, DMAPch2ci2AcOOAcTsOH-H2O (2eq)DCM-MeOH (9:1)
12、 40, 7h, 91%Cu(0Tf)2 (2.5 mol%), Ac2O, DMC, rt, 1h, 99%氯乙酸酯 氯原子具有较高的电负性 在碱性条件下比乙酸酯易水解 乙酰基保护基团的水解活性：氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯 的760倍；二氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的16000倍；三 氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的1000000倍o37BocOH OH碳酸酯类NNHONBOC2O, DMAPNDMSOt 55% HQOBocOHON NH23M HCIreflux, 3h, 89%CbzOTBDMSCICO2Bnt DMAP1DMC, 0, 1h, 84%1. Pd-C/H2, EtOAc J2
13、. PhMe, -CO2, 100%43二、酚羟基的保护酚羟基易氧化 酚羟基(pKa = 10)的酸性强于烷基醇(pKa = 15)酚酸、酚酯 比烷基酸、烷基醇酯易水解1 .酚醛类保护法甲基酚醛OH 0OHM6SO4, NaOH , EtOH, 3h, reflux, 70%OMe OOMeOH OOHOH OOMeMel, K2CO3 acetone, 6h, reflux 55-64%脱保护：质子酸、Lewis酸47一AOMeNPr2 HCINPr2 HBrOH48% aq. HBl79%MeO200210C, 2h, 95%Py, HCIOMe-78, 84%BB% CHCI3革基酚醛K
14、2co3, BnBracetone, rt, 71%CO2M6K2co3, BnBr, Nai acetone, refluxNaHCO3, BnCI ANai, MeCN, refluxOBnCHOBnOBnOPd-C/H2, EtOHrts 3h, 89%TiCI4 EtO wo%r#MOM酸MOMCIAaq.NaOH, DCMHO J卜0 V.OMOMTO JHCI, EtOAc -Joe m 16h, 97%/ 人H0 0Na3520k Adogen 464叫MeJJLBr CHaC l,出。；阳 en用W0人人/附 HaOH, MOM-CI 082%HVp口 omom/.如丫、人广/
15、 OMOMW452 .硅烷醛保护法保护和去保护的方法与醇相似。酸性条件下，烷氧基硅烷酸先被水解。碱性条件下，酚羟基硅烷酸先被水解。OMeOHOMeOHTBDMSCb imidazoleOMeDCM, 05 85%OHOMeOTBDMSOHCOTBDMS48% HBr-DMF, KFrt, 91%OHCOHOTBDMS一OTBDMSCS2CO3 (0.5eq)DMF-H2O, rt, 98%OTBDMSOTBDMSOHCH2OTBDMS553.酚酯的保护法MeCOCI, NaOH TBAH, dioxane rt, 2h, 72%碳酸酯OH41ZnB匚 DCM82%BocO磺酸酯OMe1. TsCI, K2co3, acetone, reflux, 511肝2. Mel, K2co3, 95%OMeTsCI, DMC, rt, 1h厂 TEATsCI, DMC, rt, 1h_Py OTs/NHTs lOHOMeKOH, H2O-EtOH reflux, 1h, 60%4.邻二酚的保护二醒、二酯、环缩醛、环酯MeCOMe, P2O537%00HOHOCO2Hnh2TBDMSCITBDMSOCO2HDBU, MeCNNH2Br,K2co3, acetone, DMF48% HBr, 12050