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1、盐酸普鲁卡因及其合成方法1、局部麻醉药盐酸普鲁卡因的开展及由来麻醉药在临床上发挥着非常重要的作用，由于可卡因毒性较强，有成瘾性，高压消毒易水解失效等缺点，使应用受到限制。为了寻找更理想的局部麻醉药，人们开始对可卡因的结构进 行剖析、简化和改造。盐酸普鲁卡因至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成瘾性，用于局部浸润麻醉、蛛网膜下腔阻滞、腰麻、外表麻醉和局部封闭疗法。盐酸普鲁卡因的发现及脂类局麻药的开展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。早在1532年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲的古柯叶来 止痛。1860年niemann从此树叶
2、中提取到一种生物碱晶体，即为可卡因。将可卡因完全水解或局部水解，得到水解产物爱康宁和爱康宁甲酯，它们均无麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成脂，麻醉作用减低或完全消息，由此苯甲酸在可卡因的局麻 作用中起着重要的作用，而羧酸甲酯那么与麻醉作用无关。根据这一发现，对可卡因的结构进行了各种改造。在1940年开发合成了具有优良麻醉作用的普鲁卡因procaine.从此，局部麻 醉药开始了一个新的历程。2、盐酸普鲁卡因的化学名、结构式、性质盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因，化学名是 4-氨基苯甲酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐。局部 麻醉药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封闭疗法等。其分子结构式是C
3、OOCH 2CH2N(C2H5)2 . HCI本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后又麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。从结构中我们可以看出本品有酯键易发生水解，水解速度受温度和pH值的影响较大，随pH增大水解速度加快, 在pH3.03.5时最稳定，温度升高水解速度也会增大，所以在制备保存中要严格控制好温度及 pH值。因为结构中有芳伯氨基，容易发生氧化变色，其反响也受温度及 pH值的影响，并且具 有重氮化偶合反响。在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性B-萘酚生成猩红色的偶氮化合物。3、盐酸普鲁卡因的合成盐酸普鲁卡因为局
4、部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸 2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为:h2nCOOCH 2CH2N(C2H5)2 . HCI153157C。C 0 0 HSC C I02NC 0 C IHOC H2CH2N(C2Hs)21HF 9+1-Cc oo c h2n(c2h5)2盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点 易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经复原、成盐即制得盐酸普鲁卡因3、盐酸普鲁卡因的合成2. 1对硝妹苯甲醜氯法制得普鲁卡因这条路线并不常
5、用，因为用到了价格较贵的氯化亚砜，本钱较高，且氯化亚砜具有强烈的腐蚀性，对设备的要求高，此外氯化亚砜及苯蒸气有毒，给劳动保护增加了麻烦。2.2氯化亚饥氯乙醇法制得普鲁卡肉-o-COCIo2nCOOHSOCI2该反响除了用到了氯化亚砜外， 还使用98%的氯乙醇，劳动保护须进一步加 强。同时对硝基苯甲酸氯代乙酯与二乙胺缩合反响需用高压。.2.3乙肿酯化憐交换法制得普鲁卡凶C C 0C; HeCOOC2HiiU H.NH, 0 HCOOH 6忖H2S 0 斗H OCH2CH2N (C2H5)CHjONaCO C C H H ;N (C2H5)：此法生产周期短，原料易解决，但由于复原后的苯佐卡因不溶于
6、水，与铁泥 不容易别离，复原收率低，且在酯交换反响中氨基以破坏，因此工业上并不 常用 直接酯化法以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经复原、成盐即制得盐酸普鲁卡因合成路线如下:浓盐酸-h2nCOOCH 2CH2N(C2H5)2 . HCI优点：酯化反响生成的硝基卡因与对硝基苯甲酸易别离，未反响的对硝 基苯甲酸和二甲苯均可回收再利用，复原产物与铁屑易别离，操作简单。工 业生产中主要采用此路线。参考文献?药物化学?第二版尤启东主编ISN 987-7-122-03155-6?药理学?第七版朱依谆，殷明主编ISN 978-7-117-14403-2吴冬梅，霍彩霞，高乌恩，杨树平直接酯化法合
7、成盐酸普鲁卡因内蒙古医学院学报1997.19 4:53祝清兰.普鲁卡因的合成和分析方法.南京工业大学【网络出版年期】2005年01期合成路线如下:浓盐酸h2nCOOCH 2CH2N(C2H5)2 . HCI4、合成操作步骤1对-硝基苯甲酸-&二乙胺基乙醇俗称硝基卡因的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g &二乙 胺基乙醇14.7 g二甲苯150 mL及止爆剂，油浴加热至回流注意控制温度，油浴温度约为180C, 内温约为145C,共沸带水6 h。撤去油浴，稍冷，将反响液倒入250 mL锥形瓶中，放置冷却， 析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏
8、烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140 mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反响的对-硝基苯甲酸，滤液含硝基卡因备用。注释：1. 羧酸和醇之间进行的酯化反响是一个可逆反响。反响到达平衡时，生成酯的量比拟少约65.2 %，为使平衡向右移动，需向反响体系中不断参加反响原料或不断除去生成物。本反响利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反响趋于完全。由于水的存在对反响产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先枯燥。2. 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反响时间定6 h,假设延长反响时间，收率尚可提 高。3. 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯
9、，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用4. 对-硝基苯甲酸应除尽，否那么影响产品质量，回收的对 -硝基苯甲酸经处理后可以套用(2) 对-氨基苯甲酸-&二乙胺基乙醇酯的制备将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500 mL三颈瓶中，搅拌下用20%氢氧化钠调pH 4.04.2。充分搅拌下，于25C分次参加经活化的铁粉，反响温度自动上升，注意控制 温度不超过70C (必要时可冷却)，待铁粉加毕，于4045C保温反响2 h。抽滤，滤渣以少量 水洗涤两次，滤液以稀盐酸酸化至 pH 5。滴加饱和硫化钠溶液调 pH 7.88.0，沉淀反响液中的 铁盐，抽滤，滤渣以少量水洗涤
10、两次，滤液用稀盐酸酸化至pH 6。加少量活性炭，于5060C保温反响10 min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至10C以下，用20%氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出( pH 9.510.5)，过滤，得普鲁卡因，备用。注释：1. 铁粉活化的目的是除去其外表的铁锈，方法是：取铁粉47 g,加水100 mL，浓盐酸0.7 mL， 加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。2. 该反响为放热反响，铁粉应分次参加，以免反响过于剧烈，参加铁粉后温度自然上升。 铁粉加毕，待其温度降至45C进行保温反响。在反响过程中铁粉参加反响后，生成绿色沉淀 Fe(OH)2,接着变成棕色Fe(OH)3,然后
11、转变成棕黑色的FesOq。因此，在反响过程中应经历绿色、 棕色、棕黑色的颜色变化。假设不转变为棕黑色，可能反响尚未完全。可补加适量铁粉，继续反 应一段时间。3. 除铁时，因溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后可使其形成胶体硫，加活性炭后过滤， 便可使其除去(3) 盐酸普鲁卡因的制备1. 成盐将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至 pH 5.5,加热至60C，加精制食盐至饱和，升 温至60C，参加适量保险粉，再加热至6570C，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10C以下, 过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。2. 精制将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在 70C时恰好溶解。参加适量的保险粉，于 70C保温 反响10 mi n，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，枯燥，得盐酸普鲁卡因，mp.153157C，以对-硝基苯甲酸计算总收率。注释：1. 盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须枯燥，用水量需严格控制，否那么影响收率。2. 严格掌握 pH 5.5，以免芳胺基成盐。3. 保险粉为强复原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白， 假设用量过多，那么成品含硫量不合格