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1、2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,1,第三节 先导化合物的优化 （ Lead Optimization）或称为药物设计,在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化(lead optimization)或称为药物设计。,药物设计的目的,活性高、选择性强、毒副作用小的新药,寻找,更理想的理化性质， 或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度， 或者选择性更强而毒副作用减弱。,优化的目的,寻找,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,2,一、烷基链或环的结构改造 (Alterations of Compound
2、with Alkyl or Ring),对先导物优化最简单的方法是对化合物烷基链作局部的结构改造，得到先导物的衍生物或类似物。,将先导物的不同环系分别剖裂也是一种常用的方法，,对于结构复杂、环系较多的先导物，在进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。天然产物一般是多环化合物，与环的改造相关的方法是把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。,先导化合物的优化方法主要有以下几个:,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,3,如对镇痛药吗啡（Morphine）进行优化时，将其五个环系逐步割裂，分别得到了一系列四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。,2021/10/6,药物
3、设计的基本原理和方法2三节,4,对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的结构。,插烯规则是在1935年由美国有机化学家Fuson总结出来的一条经验规则，他提出以下规则：,若母体化合物表达为：A-EI= E2 那么，插烯后的化合物表达为： A-BI=B2-EI=E2,插烯,减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上，在药物设计中，常用来优化先导化合物。,当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,5,
4、如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有一定困难，经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物，合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。,药物设计中可以采用轻链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,6,如我国设计的利福喷汀（Rifapentine），是将原药利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子数，引入环戊基，活性比原药强210倍。,当烃链增长、缩短或分支化时，或保留原活性，或产生拮抗作用，或产生其他作用。,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,7,生物电子等排原理: 将药物分子结构中的某些
5、原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在大小、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性(包括代谢相似性)和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物，利用这种规律进行药物设计的方法，称为药物化学中的生物电子等排原理。,二、生物电子等排（Bioisosteris）,生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径，在新药研究中占有重要地位，尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,8,生物电子等排可分为经典和非经典两大类型：,第一类是经典的生物电子等排体，是以氢
6、化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。,第二类是非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性。还常见的相互替代可具有相似活性的基团有一CHCH一，一O一，NW，CH2等,一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,9,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,10,生物电子等排原理常用于对先导化合物进行类似物的变换，是药物设计中优化先导化合物非常有效的方
7、法，应用生物等排取代法来发展先导化合物的一般过程可用下图表示,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,11,用生物电子等排体原理设计优化先导化合物,具有以下一些特点：,第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相 似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。,如 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗炎活性。它的3位杂环状生物具有相同的抗炎活性.,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,12,将组胺结构中的咪唑环分别用吡啶、吡唑、三唑环替代时，生物活性没有改变，这四种含氮杂环互为生物电子等排体。,第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的
8、作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物.例如尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,13,第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑（Sulmazole）的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑（Isomazole）毒性明显下降,第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。,2021/10/6,药物设计的基本原理和方法2三节,14,如头孢西丁（Cefoxitin）的S分别用生物电子等排体O或CH2替代，得到的拉他头孢（Moxalactam）和氯碳头孢（Loracarbef）均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间。,