生物节律与合理用药.ppt

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1、2021/10/6,1,生物节律与合理用药,中山大学药学院临床药理研究所 广州510080 龙启才 （020）87331782 ,2021/10/6,2,2021/10/6,3,生物节律（biorhythm),生物周期性(bioperiodicity) 药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应,2021/10/6,4,人体生物钟(1),刘延龄. 健康报 2003.11.27 第4版,2021/10/6,5,人体生物钟(2),刘延龄. 健康报 2003.11.27 第4版,2021/10/6,6,人体生物钟(3),刘延龄. 健康报

2、2003.11.27 第4版,2021/10/6,7,生物节律（biorhythm)的类型,昼夜节律(Circadian rhythm)； 超日节律(Uitradian rhythm):05-20h节律,新生儿睡眠与觉醒的交替； 亚日节律(infradian hythm)：周期在28h- 6天之间,如雌性大鼠的发情周期为4-5d； 潮汐节律(cirtidal rhythm):,2021/10/6,8,生物节律（biorhythm)的类型,周节律(circaseptan rhythm):红、白细胞数量、血清皮质醇浓度、尿17-OH皮质酮排泄量、cAMP、儿茶酚氨和电解质的排泄量、器官移殖后的排异

3、反应等均居于这种节律。 朔望月节律（circamensual rhythm）:25-35d 年节律(circannual rhythm)； 多年节律,2021/10/6,9,生物节律的特性,具有遗传性； 自激运转（free running）:固有的，不受环境影响； 环境因子起同步作用：自激节律在自然条件下，接受光-暗交替、温度升降或月相更替等环境信号的影响，与地球的主要物理周期保持一致； 温度补偿性：生物节律的运行在一定温度范围内，不受其变化的影响。节律周期、位相、振幅等参数不随温度而变。,2021/10/6,10,正弦曲线的生物节律规律,人体生物节律的周期体力为23d，情绪28d，智力33d

4、。每个周期有高峰和低谷，在高峰到来的前半个周期，人们处于亢进状态是体力、情绪、智力处于充沛、高涨、旺盛的最佳期；反之，是由高峰向低谷变化的后半个周期或临界期(即高峰和低谷互相交替变化期，,人们处于消极低能状态)。这种体力、情绪、智力与时间相呼应的节奏规律呈正弦曲线状态。,2021/10/6,11,2021/10/6,12,检验指标的昼夜差异,2021/10/6,13,检验指标的昼夜差异,2021/10/6,14,一、机体节律对药动学的影响,1.机体节律性对药物吸收的影响:,2021/10/6,15,吲哚美辛吸收节律,2021/10/6,16,胃排空和肠蠕动对药物吸收的影响,2021/10/6,

5、17,胃排空和肠蠕动对药物吸收的影响,8名健康志愿者(4名男性，4名女性)分别在23:00和11:00口服200mg茶碱缓释剂(uniphyllin)每12h一次。间隔24h后再分别于05:00和17:00口服同量药物。,2021/10/6,18,茶碱吸收的昼夜变化节律,2021/10/6,19,胃液昼夜的pH变化规律,2021/10/6,20,吸收部位的血流量昼夜吸收规律,胃粘膜血流量在活动期较高，休息期较低： 96只大鼠分2组，一组的光控时间为06:0018:00，另一组为18:0006:00，饲养3W后进行测定。结果显示，胃体部血流量中值为25.10.8mlmin/100g，振幅为4.9

6、1.2，时相为光控时间21:4500:56h。胃窦粘膜血流量中值值为27.50.9mlmin/100g，振幅5.01.2，时相00:5101:41h。,2021/10/6,21,2.机体昼夜节律对药物分布的影响,血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-不变 绝食po：结果相同 绝食iv：结果基本相同 测定蛋白结合率 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强,2021/10/6,22,组织细胞膜通透性昼夜节律变化与药物分布（大鼠在不同时间给予利多卡因血浆总浓度，游离浓度和红细胞内浓度）,6,8,4,2,0,10:00,0

7、4:00,16:00,22:00,血浆总浓度,血浆游离浓度,红细胞内浓度,药物浓度(g/ml),RBC浓度/血浆浓度： 22:007.4 10:00=0.48,2021/10/6,23,药物水溶性和脂溶性对其分布节律的影响,脂溶性药在血流量和膜通透性的节律变化大水溶性药 大鼠在07:30和19:30分别iv普萘洛尔(脂溶性)和氨酰心安(水溶性)6moLkg，测定血浆、心脏、肌肉、肺、脑、肝和肾组织中的药时曲线。 结果: 脂溶性物血浆的AUC明显低于水溶性药物；在脑、肺中的AUC高;在血浆、肺、脑中的初始浓度具有暗期高，明期低的节律变化脂溶性药物而水溶性药物尤明显昼夜变化。 水溶性药在血浆、心脏

8、、肌肉、肝和肾组织中的药时曲线高。,2021/10/6,24,时辰给药对脑内药物分布振幅的影响,刘启德等.青藤碱时辰药代动力学研究.中药新药与临床药理.1995;6(1):23-26,2021/10/6,25,血浆蛋白含量夜昼变化与药物分布,2021/10/6,26,游离药物浓度与血浆蛋白含量昼夜变化关系,大鼠卡马西平游离血浆浓度 04:00为0.910.14g/ml，10:00为1.990. 20 g /ml 游离药物浓度最高时正是血浆白蛋白最低时,2021/10/6,27,细胞外液pH的昼夜变化与药物分布,细胞外液pH的昼夜变化较细胞内明显 夜间细胞外液pH低，酸性药物在细胞外液非解解离型

9、部分增加，导致药物分子自细胞外流入胞内，Vd增加: 酸性药磺胺二甲嘧啶、磺胺异恶唑、环已巴比妥在夜间的分布容积增高； 碱性药度冷丁、镇痛新无明显改变。非电解质药扑热息痛、安替比林、氨基比林Vd不变,2021/10/6,28,一些药物血浆蛋白结合率的昼夜变化,2021/10/6,29,药物分布的昼夜规律,在大鼠身上采用标准实验条件，分别在08:00、14:00、20:00和02:00静注消炎痛。剂量为0.25、0.5和1.0mg/kg。结果表明，消炎痛在大鼠体内的血药浓度有昼夜变化。活动期(20:00-02:00)药浓度高，休息期(08:00-14:00)血药浓度低。 上述变化是由表现分市容积的

10、昼夜节律变化所引起。活动期表现分布容积减少林息期则增大，消除方面基本无昼夜节律变化。（相同规律的药：保泰松、利多卡因和阿斯匹林，但氨基比林的分布规律与之完全相反。与药物的理化特性有关）。,2021/10/6,30,药物分布的昼夜规律,大鼠腹腔注射50mg/kg普鲁卡因酰胺，在吸收方面末见昼夜变化 表观分布容积： 04:00最高(2.350.17L/kg)， 16:00最低(1.7980.124L/kg)。,2021/10/6,31,3.机体节律性对药物代谢的影响药酶的昼夜节律性,o环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性最低) ;暗期(酶活性最高)最短,2021/10/6,32,大鼠肝药酶的

11、昼夜节律,2021/10/6,33,肝血流量对药物代谢的影响,08:00肝血流量最高，14:00时最低。肝血流量的昼位变化是引起某些药物血药浓度、清除率变化的主要原因。ICG的CL总是伴随肝血流量升高而增加，T1/2则缩短；反之亦然。,2021/10/6,34,静注0.5mg/kg吲哚花青绿(ICG)后10名健康志愿者的肝血流量,2021/10/6,35,连续口服200mg苏灵大第七日时血浆药物和代谢物的稳态浓度时间曲线(肝药酶),原型药血浓度09:00较21:00为高；Tmax为2h。代谢物sulfide的血药浓度09:00比21:00高出近1倍tmx为2-4h。,2021/10/6,36,

12、安替比林在大鼠体内的药动学参数的昼夜变化,2021/10/6,37,4.机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿pH的昼夜节律： 庆大霉素99尿排泄， 0时给药CL低，T1/2长，AUC0-大,2021/10/6,38,2021/10/6,39,肾血流量的昼夜节律变化对单纯滤过方式排泄药的影响,丁胺卡那霉素血药浓度与肾小球滤过率的昼夜变化有着非常明显的平行关系，但时相后移。,2021/10/6,40,二、机体节律对药效学的影响,晚间服甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂降血脂药降低血清胆固醇作用强：LDL摄取、胆固醇夜间合成增加 茶碱：20:00 po 800mg比370mgBid好 支喘04:00血中AD

13、、cAMP低，组胺高，呼吸功能 茶碱缓释剂,2021/10/6,41,三、药物毒性的昼夜节律,茶碱对小鼠毒性：1216:00最大 Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大 普萘洛尔小鼠ip LD50在11:00的数值与文献一致,2021/10/6,42,用药时间与LD50,2021/10/6,43,不同给药时间顺铂所致的大鼠的50%存活率的变化,2021/10/6,44,四、某些疾病发作的昼夜节律性,2021/10/6,45,某些疾病发作的昼夜节律性,2021/10/6,46,某些疾病发作的昼夜节律性,2021/10/6,47,五、哪些病可结合生物节律治疗？,肿瘤化疗； 心血管疾

14、病； 神经精神疾病； 夜间哮喘； 疼痛； ,2021/10/6,48,抗癌药物在鼠类的最佳给药时间,Levi F. Novartis Foundation Symposium 277:119142,2021/10/6,49,人体骨髓DNA昼夜合成的差异-化疗药节律用药的基础,2021/10/6,50,抗肿瘤药物的敏感性,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性,2021/10/6,51,余弦法给药,2021/10/6,52,时辰对5-FU稳态浓度的影响(1) (5FU 1g/m2/d ,9AM 5PM静脉泵恒速滴注,n=12;平均 SD),2021/10/6,53,时辰对5-FU的AUC的影

15、响(2) (5FU 1g/m2/d ,9AM 5PM静脉泵恒速滴注),2021/10/6,54,50 例晚期鼻咽癌时辰化疗,时辰组:用多通道输液泵技术静脉输入,DDP 20 mg/ m2d , 10:00 -22:00给药,5-Fu 600 mg/ m2d ,22:00 -10:00给药5 d、16 d 后重复。 常规组:每天用药量与时辰组相同, 两种药均于10:00 开始应用,持续24 h 滴完,共5 d。,杨兴等.中国肿瘤临床.2001；28 (1) :42-45,2021/10/6,55,50 例晚期鼻咽癌时辰化疗疗效,CC:时辰化疗组，RC:常规治疗组；P0.05:CC vs RC;完

16、全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定(SD），进展（PD),2021/10/6,56,50 例晚期鼻咽癌时辰化疗骨髓毒性,2021/10/6,57,50 例晚期鼻咽癌时辰化疗消化道毒性,2021/10/6,58,50 例晚期鼻咽癌时辰化疗其他毒性,2021/10/6,59,生物节律与高血压的治疗,2021/10/6,60,2021/10/6,61,昼夜血压的变化规律,与白天比较，夜间血压下降: 20%称为深杓型,09:00和19:00时2个峰, 15:00时稍低, 在夜间有显著的下降(03:00时); 收缩压24h波动舒张压，白天平均波动1020% ；,2021/10/6,62,血压的生物学

17、变化规律,时间因素 1、长时变异（24小时昼夜变异） 2、短时变异（数小时内血压的波动性变异） 季节因素 夏季血压偏低、冬季血压偏高 情绪因素,2021/10/6,63,血压节律变化的临床意义(1),1. 高血压与靶器官损害 24小时血压升高水平与靶器官损害呈正相关：夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大。 高血压患者于清晨高发心脑血管事件：清晨心血管病发生率较高，与血压晨峰时段相吻合。,2021/10/6,64,血压“晨峰”现象的临床意义,2.血压的“晨峰”现象与心脑血管事件的“清晨危险”，以下并发症的发生率升高：,心肌缺血 心肌梗死 心源性猝死 中风,2021/10/6,65,Rocc

18、o et al, Circulation 1987; 75: 395-400,心肌缺血发生的周期节律,32例患者Holter 监测，衡量患者ST段降低,2021/10/6,66,Cohen MC et al. Am cardiol J 1997;79:1512-6,心肌梗死发生的周期节律,每6个小时内急性 心肌梗死发作人数,0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,心梗发作时间,+40%,25000 20000 15000 10000 5000 0,66,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究,清晨的心肌梗死的危险较 24小时

19、平均高40% p0.0001,2021/10/6,67,心源性猝死发生的周期节律,每6小时内心源性 猝死的发作人数,心源性猝死发作时间,0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,+29%,6000 5000 4000 3000 2000 1000 0,19,390例心源性猝死患者，19项研究的荟萃分析,清晨的心源性猝死的危险较 24小时平均高29% p0.0001,Cohen MC et al. Am cardiol J 1997;79:1512-6,2021/10/6,68,00:00-2:59 3:00-5:59 6:00-8:59 9:00

20、-11:59 12:00-14:59 15:00-17:59 18:00-20:59 21:00-23:59,实际中风发作与预计发作的比例 (%),Elliott WJ, Stroke 1998;29:992-996,中风发作的周期性节律,n=11816,所有类型中风 缺血性中风 出血性中风 一过性脑缺血发作,180 160 140 120 100 80 60 40 20 0,11816例中风患者， 31项中风发作节律研究,+49%,2021/10/6,69,高血压时间治疗学基本方法,通过调整用药时间、剂量、或应用特殊制剂，调整相应时段内血液或组织中的药物浓度，适应血压昼夜节律性，从而降低毒性

21、，提高疗效。 使降压药效应与高血压发生的节律相一致,并能24h全程稳定地控制血压,恢复正常模式的杓型血压,减小血压的波动,安度清晨危险, 减轻靶器官损害,避免CHD、急性心梗、脑卒中等心脑血管疾病的发生。,2021/10/6,70,高血压时辰治疗学的目的与途径,目的： 降低昼夜整体血压水平； 有效抑制清晨时段血压的快速上升； 维持夜间血压的适度下降（即杓型血压状态）。 途径： 应用定时定量释放活性成分的降压制剂； 据降压药的特点，有针对性的调整用药时间及剂量。,2021/10/6,71,夜间血压下降幅度在什么水平？,夜间降30%, 避免晚上服用短效速效降压药,而早晨1次顿服长效药； 夜间降10

22、20%，酌情处理。,2021/10/6,72,抑制清晨觉醒后的血压骤升的意义,减少清晨心血管事件的发生： 根据患者血压波动的节律性,选择24h长效制剂； 如用中、短效制剂,需按时给药;清晨醒后立即服药,尽快起效控制血压以降低其高危性; 老年患者清醒后起床动作宜慢、活动量宜小,逐渐过度到适宜的日常生活和工作。有晨练的患者不宜大运动量; 提倡家庭自我监测管理清晨血压,如有必要可提供额外的降压治疗。,2021/10/6,73,T/P(谷/峰)60%的降压药,因时间生物学特点,主张清晨服用T/P60%的降压药, 使降压药物峰效应与血压清晨高峰相对应,有利于对晨峰血压的控制。降压药物的谷效应应正好在夜间

23、,从而避免了夜间血压降得过低。减少血压的变异。,2021/10/6,74,ACEI降压的谷/峰(T/P)比值,返回,2021/10/6,75,ACEI(普利类)对非杓型高血压的转换作用,清晨或晚上服用ACEI的降压作用不同。部分非杓型高血压患者可能更适宜于晚上服用某些强压药。 HOPE *研究显示，晚上服用雷米普利对于夜间血压作用更强，利于将非杓型血压变为杓型； Kuroda等选了30例高血压患者，结果睡前服群多普利可以安全有效的控制清晨血压的迅速升高而不会造成夜间血压的过度降低。,*Effects of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor,

24、Ramipril, on Death from Cardiovascular Causes, Myocardial Infarction, and Stroke in High-Risk Patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators N Engl J Med, January 20, 2000,2021/10/6,76,钙通道阻断剂(地平类)对非杓型血压的影响,16例伴有慢性肾功能衰竭的高血压患者进行了交叉设计、随机、双盲、安慰剂对照研究，在用药前与用药4周后监测24h动态血压。 于8

25、:00时或20:00服依拉地平缓释剂5mg/d，两种服药方案对于24h平均血压有相同的降压作用。晚上服药药能更有效使非杓型高血压转变为杓型状态。,2021/10/6,77,受体阻滞剂对夜间血压的影响,受体阻滞剂在清晨能够更为显著的降低外周血管阻力。每晚一次口服多沙唑嗪在全天都能起到有效的降压作用，但对清晨血压作用最为显著。 无论单药还是联合用药，早上服用多沙唑嗪肠溶片未能提供24h有效的降压作用；而夜间服药却能有效降低昼夜血压均值，特别是夜间血压水平。,2021/10/6,78,ARB对血压昼夜节律的影响,高血压患者分别于清晨觉醒后立即或晚上睡前服用缬沙坦，治疗3个月后复查48h动态血压监测。

26、 结果：两种服药方案对昼夜平均血压的作用相似。睡前服药组73%的非杓型血压者转变为杓型血压。昼夜血压比值却显著增高（较清晨服药者增高6%，P0.001）,2021/10/6,79,血压的24h波动与高血压治疗(1),短效型降压剂易引起血压急剧下降和上升, 先前服药后再服效果减弱, 导致晨浪及诊室中血压比家庭血压低的反常白大衣现象的原因。 短效钙拮抗剂可恶化预后, 目前不推荐使用。,2021/10/6,80,血压的24h波动与高血压治疗(2),抑制早晨血压上升使用阻断剂效果较好, 降压剂以晚上和睡眠前口服为宜。 长效型降压剂每日po 1 2 次可获得可靠而稳定的降压效果。氨氯地平对非杓型者夜间血

27、压和白天血压同样下降, 杓型者夜间降压比白天小, 强杓型者夜间血压不下降, 而白天血压下降。,2021/10/6,81,Langner B. Eur J Clin Pharmacol 1988;33:619624.,2021/10/6,82,心血管疾病与生物节律治疗(1),2021/10/6,83,心血管疾病与生物节律治疗(2),2021/10/6,84,镇痛药效应与血药浓度高低一致？,镰状红细胞贫血,im哌替啶1. 5 mg/ kg 镇痛 打分法评价疼痛效应:明期疼痛缓解明显,且与血药浓度相平行; 暗期缓解不明显,镇痛效应与血药浓度不平行。 结论：机体对杜冷丁敏感性有昼夜差异,晚上病人对杜冷

28、丁敏感性低。,Ritschel WA. Int J Chin Pharmacol Ther Toxicol ,1983 ;21 :218,2021/10/6,85,镇痛药敏感性的时间差异,吗啡的敏感性的时间差异： 疼痛病人对吗啡的需求量峰值在09:00 ,谷值在03:00 ,早晨镇痛吗啡用量比晚上高15 %1 ; 19 名妇科术后的癌症病人对吗啡或氢吗啡酮的用量均在04:00-08:00 达峰值,吗啡用量的谷值在14:00-18:00,氢吗啡酮用量的谷值在20:00-04:00 ,两药早晨的用量均比一天中其他时间高25 %2。,1.Graves , Batenhorst . Clinical

29、Pharmacy，1983 ; 2 :49 2. Auvil-Novak. Ann Rev Chronopharmacol , 1988 ;5 :343,2021/10/6,86,生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘(1),生物节律组:06:00顿服强的松0. 25-1mg/ kg , Qd7d;每晚22:00服茶碱缓释片4mg/ kg +赛庚啶0.1-0. 25mg / kg, Qd2m 对照组：氨茶碱4mg/ kg ,Tid 7d, 接着，按半量每晚服1 次, 连服2 m。咳嗽严重不定期加强的松1-2mg/kg/d , 分3 次口服, 赛庚啶0. 1-0. 25mg/kg/次 。 两组患儿均常规

30、服酮替酚2 m.,2021/10/6,87,生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘(2),疗效标准 临床控制:治疗3 d后咳嗽缓解, 2 m内恢复正常活动; 显效: 3-7 d内咳嗽缓解, 2 m内仅在活动后有偶咳; 好转: 3-7 d内咳嗽频率减少, 2 m内时有咳; 无效:治疗后咳嗽无明显好转或相反加重,最终改用他药。,2021/10/6,88,生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘(3),P0.01,章继弘等.临床儿科杂志、2002；20(5):290-292,2021/10/6,89,睡眠规律,2021/10/6,90,躁郁症的治疗-睡眠剥夺疗法,单相型躁郁症比双相型躁郁症更有效 生物钟走得偏快，把原

31、来睡眠时间(23:00-07:00)提前6h(17:00-01:00)，终止躁郁状态。 躁郁症与睡眠-觉醒节律周期异常缩短（昼夜节律相位失同步），提前觉醒时间正好校正了患者失同步的内部相位关系，症状得到缓解。 正常睡眠的后半期有较多的异相睡眠。躁郁症患者异相睡眠时间分布的提前，或控制过程昼夜节律相位提前所致。剥夺后半期睡眠的疗效主要是异相睡眠的剥夺。,2021/10/6,91,抑郁症的治疗(2),机理：相位前移理论。发作有一定的周期性规律，症状的轻、重在一天中也是有规律波动。 重新建节律的同步性： 1有目的地终止病人的部分睡眠:完全终止夜间的睡眠；后半夜中断睡眠；脑电图监则下终止病人的REM睡

32、眠（眼球快速运动睡眠），使睡眠-觉醒节律与某些临界相位关系恢复正常。,2021/10/6,92,抑郁症的治疗(1),2睡眠-觉醒节律相位前移疗法 ： 将睡眠和觉醒时间相应提前。在2W内间隔地进行4次治疗，每次将唾眠和觉醒时间以习惯时间为准提前6h。 3. 高亮度人工照明疗法: 光照强度应高于2500Lx ，(一般居室内光照300 Lx) 。几天后会明显好转。,2021/10/6,93,倒班综合征(1),体重减轻:夜班2.05 0.01，中班1.86 0.01kg，早班1.75 0.01kg; 体温昼夜节律相移: 多数人体温夜间降，凌晨最低，尔后回升，下午至傍晚最高。夜班人的体温节律规律颠倒；

33、心率、血压变动； 激素分泌节律的逆转；,2021/10/6,94,倒班综合征(2),尿量，尿钙、尿氯、尿镁的排泄节律较易受昼夜生活颠倒； 血细胞效的变动： 轮斑工作，夜班期间血细胞数目的下降，血细胞数目昼夜变动节律的相移。 无特殊治疗。,2021/10/6,95,糖皮质激素,1.肾上腺皮质激素 早晨78时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少（与34次/日用药比） 长期34次d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反不明显 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律,2021/10/6,96,胰岛素,糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律) 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大 用胰岛素“控制住”血糖后45d昼夜节律恢复正常。以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。,2021/10/6,97,降血脂药,晚间服甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂降血脂药降低血清胆固醇作用强：LDL摄取、胆固醇夜间合成增加。,2021/10/6,98,