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1、常用药品检验仪器分析 方法介绍 中国药品生物制品检定所 李晓东 2009-5-14 北京 讲座内容 一、药品、质量标准及药品检验 二、常用药品检验仪器 （1）药品及药剂的处理及性状分析仪器 （2）常用鉴别、检查及含量测定仪器分析方法 三、2010版中国药典拟收录方法展望 药品 用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地 调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主 治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮 片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、 生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制 品和诊断药品等。 中华人民共和国药品管理法-第十章附则 一、药品、质量标准及药品检验 药品质量标准 - 药品涵盖一
2、般商品和特殊商品的双重意义 -专属性、专业性、双重性、时效性、非可比性和可靠性 -药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验 - 药品必须符合国家药品标准 国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典和药品标准 为国家药品标准。 -中华人民共和国药品管理法-第十二条、第三十二条 - 药物分析（pharmaceuticalanalysis） 就是运用物 理、物理化学或生物化学的方法与技术，研究化学 结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质 量控制方法的一门学科，以中国药典所收载的药物 及其分析方法为主要内容，其主要任务是保证药物 的高质、安全、有效。 药品质量检验 药物分析的特点 - 药物
3、分析在于研究药物的化学组成分析方法及有关 理论，是药学发展的工具、眼睛。 - 药学和分析科学的交叉学科（分析化学在药学中的 应用），其发展以分析化学为基础。 - 不仅为药品生产过程中的质量控制、优化工艺，科 学合理的贮藏条件和管理条件提供有效依据，而且为 新药研究和开发提供了有效的现代分析手段。 药物分析的任务 2.为新药研发提供科学质量控制方法 4.分析新技术的应用 3.临床药学研究 1.药品的常规检验 性状、鉴别、检查以及含量测定等 分析目的： 定性分析、定量分析与结构分析 分析对象： 无机分析和有机分析 分析原理： 化学分析和仪器分析 药物分析的检验依据 药品质量标准 - 药品质量标准是
4、国家对药品质量、规 格及检验方法所做的技术规定.是药品 生产、供应、使用、检验和药政管理部 门共同遵循的法定依据。 药品质量标准体系 国家药品标准 局颁药品标准 企业药品标准 *中国药典疗效确切、广泛应用、质量可控 * 地方药品标准 * 临床试验用药品标准 * 暂行或试行药品标准 * 药厂内部标准 * 医院自制药品标准 中华人民共和国国药典 从1963年版起分为一部、二部 2005年版分为 一部（中药）、二部（化学药）、三部（生物制 品） 中国药典：1953、1963、1977、1985、1990、1995、 2000、2005年 2007年12月，第九届药典委员会成立，2010版药典编制启动
5、 - 药典：一个国家或地区关于药品标准的法典,是管理药品生 产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。 中华人民共和国国药典 凡例 正文 附录 索引 制剂通则 通用检测方法 一般鉴别试验 一般杂质检查方法 有关物理常数测定 试剂配制法等 仪器分析手段 仪器分析技术 以目标物质的物理、物理化学性质为基础 光 谱 分 析 法 色 谱 分 析 法 电 化 学 分 析 法 热 分 析 法 质 谱 分 析 法 常用药物检验仪器 基于药典二部附录 现 代 仪 器 分 析 药 物 及 制 剂 性 质 功 能 仪 器 处 理 及 性 状 分 析 二、常用药物检验仪器 仪器操作与维护 工作环境要求 仪器的接地、
6、电源电压、特殊环境要求、专用通风 排气设施、防尘、温度湿度恒定、避免阳光直射、防 震动、防腐蚀等 定期校准及专人管理 中华人民共和国计量法及相关SOP 操作人员的培训及仪器工作状态的确认 专业管理人员，建立仪器档案及使用登记制度 二、常用药物检验仪器I 1、药品及药剂的处理及性状分析仪器 电子天平 溶出度试验仪 恒温恒湿箱 超纯水机 抑菌圈测量仪 澄明度仪 旋光仪 熔点测定仪 显微镜 二、常用药物检验仪器I 电子天平 托盘天平半自动电光天平电子天平 杠杆原理设计（0.1mg）压力传感电磁力补 偿平衡（10-6g） 电子天平 使用和维护 天平的称量精度及最大称样量 称量台的选择 对环境的要求 温
7、度、湿度、光照、气流、震动、静电、防磁 维护和保养 自校准及强检、清洁、保持通电状态、避免过载 二、常用药物检验仪器I 显微镜（光学） 以可见光为光源，把人眼不能分辨的物体放大成像， 以供人们提取微细结构信息的光学仪器。结构上可分为光 学系统和机械装置两个部分，光学系统主要包括目镜、物 镜、聚光器、光阑及光源等部分，机械装置主要包括镜筒 、镜柱、载物台、镜座、粗细调节螺旋等部分。 显微镜的分类 双目体视显微镜、偏光显微镜、倒置显微镜、荧光显微镜 光学显微镜 在药物分析中的应用 显微鉴别、晶体分析、可见异物、微生物检验、细胞培养等 维护及使用 * 放大倍数目镜放大倍数 x 物镜放大倍数（理论15
8、00倍） 光学仪器的清洁、机械装置的精密 台面和凳面的高度要适当 镜检时应两眼同时睁开 二、常用药物检验仪器I 熔点测定仪 熔点测定仪自动熔点测定仪显微熔点测定仪 - 熔点: 指由固态变为液态时的温度。在药物分析 领域中，熔点测定是辨认物质本性的一个标准参数 ，也是纯度测定的重要方法之一,可以鉴别并描述产 品，或测量混合成分的含量。 熔点测定仪的使用 熔点测定仪 毛细管法测定熔点注意两个温度 毛细管法测定熔点注意样品装填的紧密程度 热量传到介质为加热板或硅油（早期为 浓硫酸），操作温度较高 毛细管封端时为明火操作 二、常用药物检验仪器I 恒温恒湿箱 用于药物稳定性试验（留样观察和加速预测法）
9、药物稳定性是指药物在生产制备后，经过运 输、贮藏、周转，直至临床应用前的一 系列过程中质量变化的程度。稳定性的研究是为 了探测药物在贮藏期内质量变化的规律，保 证药物在使用期限内不发生明显的质量变化。 药物稳定性、长期试验及加速试验指导原则 中国药典、ICH（国际协条会）、USP（美国药典） 恒温恒湿箱 以科学的方法创造一个对药品失效评测所需长时间稳 定的温度、湿度环境和光照环境适用于制药企业对药品及 新药的加速测验、长期试验、高湿试验和强光照射试验， 是制药企业进行药品稳定性试验最佳选择方案。 * 稳定的供电、供水系统及仪器工作环境 * 由于是长期试验，注意试验方案的设计及样品摆放 二、常用
10、药物检验仪器I 溶出度试验仪 - 溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂 等固体制剂在规定条件下溶出的速度和程度. 第一法:转篮法 第二法:搅拌桨法 第三法:搅拌桨法(小杯法) 溶出度试验仪 一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试 验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一 种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、 处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评 价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准 ，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品 质量控制必检项目之一。 溶出度试验 溶出度试验仪 溶出度方法的主要内容 （2）溶出方法（转篮法与桨
11、法）及其转速的选择 - 片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂 （1）溶出介质及介质体积的选择 - 药物的性质和药物在胃肠道吸收的部位，部位不同，其值有 显著差 异。弱酸性药物在胃内吸收容易，如乙酰水杨酸片 采用醋酸盐缓冲 液作溶剂；相反，弱减性药物选用人工肠液。 （3）溶出量测定方法的验证 （4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）。 溶出度试验仪 溶出度试验方法可能存在的问题 - 滤膜吸附的验证 - 溶出度含量测定方法的验证（UV、HPLC） 如：辅料的干扰、校正片的质量 - 溶出介质的脱气、取样位置的影响 - 制剂及溶出试剂的影响 如：药物自身物理化学性质、辅料的干扰、校
12、正片的质量 - 溶出仪的差异 溶出度试验仪 溶出度方法的研究意义 -溶出度作为制剂质量控制的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同 一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等价 ，该试验能有效地区分同一种药物生物利用度的差异。 （1）为什么某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床 疗效相距甚远！ （2） 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生 产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效！ （3）为什么大量低水平的仿制药存在，恶性竞争！ （4）国产制剂（包括固体制剂）的出路何在？ 二、常用药物检验仪器I 抑菌圈测量仪 利用抑菌物质在涂布特定试验菌的琼脂培养基内成球形 立体状扩散
13、，抑制试验菌的繁殖，在抑菌物质的周围形成 透明圈，即抑菌圈。通过CCD采集图像，精确检测抑菌圈直 径数据，最后对数据建模统计，计算抑菌效价。 抑菌圈测量的应用： 抗生素的效价测定；新药的筛选；KB法药敏分析； 抑菌活性菌株的筛选；材料抗菌作用的研究；植物抑菌 活性的筛选研究；抑菌保鲜作用的研究等。 二、常用药物检验仪器I 澄明度仪 本项检查系用目视灯检查法检视注射液中不溶物，析出物或 外来异物，以免异物注入体内引起不良反应。2005版中国药典 采用此法的有注射剂、注射用无菌粉末粉针剂及滴眼剂。 不能见大于2mm到色块、白点、玻璃、纤毛、可见微粒等异物 组件: 三基色荧光灯、电子镇流器和遮光装置
14、数字式电子照度计 人工目测可能存在的问题 二、常用药物检验仪器I 澄明度仪 可见异物检查中的注意事项： 其他可见异物的存在（可复验） 如：2mm以下的短纤毛、点、块等 复验条件： （1）溶液型非静脉用注射液，初试20支（瓶）， 复试20支（瓶），总不超过2支（瓶） （2）注射用无菌粉末，初试5支，复试10支，1支不 符合规定。 * 化学药：4个 生化、中药、抗生素：2g，10个（2g，8个） 二、常用药物检验仪器I 旋光仪 当平面偏振光通过含有某些光学活性的化合物液 体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的平面向左 或向右旋转。旋转的度数，称为旋光度。 偏振光透过长1dm且每1ml中含有旋光性物
15、质1g的 溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度 。测定比旋度（或旋光度）可以区别或检查某些药品 的纯杂程度，亦可用以测定含量。 旋光仪 药典系用钠光谱的D线(589.3nm)测定旋光度，除 另有规定外，测定管长度为1dm(如使用其他管长，应 进行换算)，测定温度为20。 测定旋光度时，用读 数至0.01并经过检定的旋光计。 注意事项： * 每次测定前应以溶剂作空白校正，测定后要再校正 * 配制溶液及测定时，均应调节温度至200.5(或各药品 项下规定的温度) * 供试的液体或固体物质的溶液应充分溶解且澄清 * 物质的比旋度应注明分析条件 二、常用药物检验仪器I 超纯水机 实验室用纯水
16、的制备 蒸馏水：自来水气化冷凝 重蒸馏水：蒸馏水加铬酸钾和高锰酸钾重蒸 二次石英亚沸水：用热辐射原理，保持蒸馏水 温度低于沸点温度蒸发冷凝而制取高纯水 去离子水：离子交换，含非电解质、胶体、树脂 超纯水机：离子交换、反渗、超滤、活性炭吸附 超纯水机 超纯水的应用： HPLC、IC、GC/MS、HPLC-MS、ICP-MS、PCR、二维电 泳、组织培养和分子生物学等应用 超纯水的技术参数： 电阻率（Mcm 25）： 18.2 TOC（ppb）： 0.2um)： 1/ml 微生物（cfu/ml）： 8 载体硅胶溶解 PH 8 耐碱，高纯硅胶且高覆盖度键合硅胶、包覆聚合 物填充剂、有机无机杂化填充剂
17、、非硅胶填充剂。 PH 1.5 * 色谱柱的理论塔板高度（H） 组分在柱内两相间达到一次分配平衡所需要的柱长 n=L/H或H=L/n 二、常用药物检验仪器II - 液相色谱法系统适应性 * 色谱分离速率方城 * Van Deemter方程 涡流扩散项 A 分子扩散项B 传质阻力项Cu为线速度 左：3.5mHPLC用填料、中央：毛发、右：1.7mUPLC用填料 二、常用药物检验仪器II - 高效液相色谱法在药物分析中的作用 基于基于20052005版版中国药典中国药典 的统计的统计 * * 化学药品226个品种增订HPLC法检查有关物质 * * 化学药品223个品种采用HPLC法取代传统容量法或
18、紫外分析法 或生物分析法检测含量。 * * 二部收载化学药品等共1967种，化学药品中848个品种（次） 采用HPLC法测定含量，较2000版药典增加566种（次）。 * * 中药1146个品种中，制定含量测定标准的有741个品种。采用 HPLC法测定含量的品种达479种，涉及518项。（较2000版药典中 的105项，增加了413项） 二、常用药物检验仪器II - 高效液相色谱法在药物分析中的作用 中国药典含量测定方法统计% 版本滴定分析法质量分析法分光光度法HPLCGC 1953年版68.811.9000 1963年版68.211.36.9300 1977年版61.83.8922.300 1985年版57.82.6428.01.170.29 1990年版52.12.2926.36.090.44 1995年版51.81.4228.98.010.57 2000年版47.61.228.017.80.6 二、常用药物检验仪器II 高效液相色谱法技术的发展 - 超高效液相色谱仪 WatersUPLCAgilentRRLCShimadzuUFLC ThermoFisherU-HPLCHitachi LaChromUltra(LCU) VarianFastLC