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1、吴旭 ,洁净室验证,Your Partner for Projects in the Chemical and Pharmaceutical Industry,Mastering Technological Complexity Interdisciplinary. Integral. Innovative.,洁净室验证的内容 洁净室验证的规范 洁净室验证的流程,洁净室验证包括的内容 空调系统 Heating Ventilation and Air Conditioning (HVAC) 2 洁净室及相关部件 墙板,地面,天花板, 门,灯具,地漏等 3 监控系统的验证,洁净室验证包括范围,1万
2、级 洁净室,无菌预灌装注射剂车间布局示意,洁净室验证的参考规范 国标GB 50073-2001洁净厂房设计规范 国家GMP药品生产质量管理规范 美国FDA颁布的CGMP，针对在美国上市产品的管理 欧盟GMP（1997）附录一“无菌药品的生产”， 世界标准化组织颁布的ISO/TC 209,公司内部的SOP 针对规范,公司应有详细的洁净室验证的要求 包括洁净级别的定义, 每个阶段验证包括的测试项目 验证活动的组织 对于项目而言,可以起草洁净室验证的主计划,洁净室验证的流程 遵循生命周期的法则,定期的GMP 风险评估,验证和工程相结合,验证和工程相结合,验证主计划VMP 验证的策略 验证的组织和职责
3、 系统的描述 验证的广度和深度 偏差处理和变更控制 验证文件,用户要求规范URS 由用户提出, URS 是设计的基础 GMP 的要求 (结净度, 空气流向, 压差,换气次数,温度和相对湿度) 关键部件的要求 (仪表等) 工艺和设备对洁净室的特殊要求 文件的组成 (手册, 证书等). 安全要求 HVAC的控制 FMS / BMS 门的互锁要求 图纸的管理,功能设计规范FDS *FDS 由工程公司提供，是进行设计确认的基础,也是图纸的解释 *FDS 包括描述系统的组成及功能是如何符合URS及GMP的要求 *洁净室的FDS包括门，墙板，地面的材料, 门的互锁功能设计 * HVAC的FDS包括系统的各
4、关键组成部分的描述， HVAC系统的控制原理等等 * HVAC 系统消毒的设计 （甲醛熏蒸, 臭氧） 由于HVAC 系统都是专门设计的，因此FDS非常重要,设计确认 DQ DQ 是文件化的确认过程，保证设计满足URS及CGMP的要求 DQ 需要的文件：URS, GMP 条款，FDS, 图纸，部件参数表，房间的参数表 DQ 需要对URS的每项条款进行确认 当DQ中出现不符合时，需要有书面的记录。并按照程序决定是否进行重新设计更改URS 通常DQ完成更新的图纸将用于施工和IQ的检查 DQ 以后对图纸的更改需要按照GMP文件的控制,工厂测试FAT/安装/Installation/现场测试SAT AH
5、U 是否需要进行FAT在VMP中进行规定， HVAC的风管等大多在现场组装，在施工开始前就要根据IQ的要求准备相应的检查表格, 如风管的清洁记录，漏光检查等 SAT 通常检查AHU的性能是否符合要求 HVAC 系统的验证必须和工程相结合,试运行Commission Commission 是GEP的概念，保证系统的安全性和性能符合URS的要求 Commission的结果是进行OQ的基础 需要进行的测试 压差平衡 换气次数 风管中的风速 终端的最大风速 过滤器的压降,安装确认IQ 安装确认的目的是确认HVAC 系统按预期的要求安装完成. 检查项目: 文件检查:图纸,操作手册,SOP, 使用日志 设
6、备部件的安装检查: 各关键部件的安装记录,仪表清单, 过滤器的清单及证书 风管清洁记录 备品备件检查,安装确认IQ IQ 的原始资料是巨大的,在施工的同时就要收集 如果IQ的检查表格预先得到批准, 试运行的同时就可以记录这些数据 由于HVAC系统的特殊性, IQ 可以从施工阶段的末期就开始, 直到HVAC 试运行结束,运行确认 OQ (1) 仪表的校准 (2) 风速 (3)房间换气次数 (4)压差, 房间压差,过滤器前后压差 (5)HEPA 完整性测试, (6)房间自净 (7)气体流型 (8)温度和湿度 (9)噪音和光照度 (10)洁净度测试 (静态),运行确认 OQ的重点 所有的测试方法和接
7、受标准必须预先得到批准 OQ 的测试必须在试运行完成后进行 OQ 测试中所用的仪器必须是经过校准的 百级空气流型的测试结果必须有影像记录 洁净度测试前房间必须经过彻底的清洁 EU 和FDA要求百级区必须有在线的粒子记录仪 OQ 得到的数据是非常有限的,测试用仪器,DOP 测试仪,性能确认 PQ (1)压差 (2)温度和湿度 (3) 洁净度测试 包括微生物(动态),各公司自己规定OQ 和PQ中 测试的项目，但是所有测试项目必须齐全,性能确认 PQ的重点 模拟正常生产条件下的洁净度监测, 通常在试生产时进行,对于非最终灭菌的无菌产品，进行培养基灌装 对于1万级区必须进行最多人员的挑战测试 对于百级
8、灌装区必须进行挑战实验 PQ 的时间至少连续3天,洁净度测试每班一次 EU/FDA要求提供连续的监测数据 PQ 结束后如果HVAC 停机,生产前必须重新进行PQ (1万级以上区域),偏差处理和变更控制 验证活动中会出现大量的偏差 偏差意味着和预期的目标值有偏离,并不一定违反GMP 对文件和系统的修改必须遵循变更控制 公司必须制定明确的SOP规定偏差的处理流程 *建议从DQ 开始到工艺验证开始前的偏差处理设立单独的 SOP * 从工艺验证开始的偏差遵循日常的偏差管理SOP 从DQ 开始的偏差和变更记录会作为FDA审计的文件,验证报告 当PQ 完成后,需要对整个验证活动进行总结,并提出日常监控 和再验证的计划,日常监测 (再验证的一部分内容) 必须有明确的SOP规定日常监测的策略 EU/FDA规定百级区必须有连续的在线粒子监测记录 建议运用FMS系统对洁净区的压差,温湿度,进行连续监测 HEPA 的完整性测试每年2次 (根据SOP) 10万级以上级别区域的风速测试每年2次 10万级以上级别区域的换气次数测试每年2次 微生物测试根据SOP 进行,按照相应的SOP 确定再验证的内容 日常的监测是再验证的一部分 其它需要关注点: 停机 过滤器更换 AHU 系统的维修 超出界限,日常监测的目的是提供长期的数据证明生产环境 符合相应的要求.,谢谢大家! xu.wuB,