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1、动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已经 发现粥样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬化是一种该疾病并对其 发病机制剂型了相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活 水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥样硬化 疾病导致的死亡迅速的增多，目前已经成为全球人口死亡的首位原因。动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速GE。)Spence JD, et aL Stroke 2002;33;2916-2922.定义：动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病
2、，其病变特点是血液中的脂质进入动脉管壁并沉积于内膜 形成粥样斑块,导致动脉增厚、变硬。动脉硬化与动脉粥样硬化不同，动脉硬化泛指动脉管壁增厚并失去弹性的一类疾病，包括动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化。 AS是心血管系统疾病中最常见的疾病。AS主要累及大中动脉，基本病 变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致管壁变硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变，特别是发生在心、脑、肾等 器官，引起缺血性改变。我国AS发病率仍呈上升态势:2、1、年龄差异一多见于40岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快。性别差异一女性的发病率较低，但在更年期后发病率增加。年龄和性别属于不可变的危险因素。
3、1.血脂异常血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。（1）胆固醇（简写为ch）,约占血浆总脂的1/3,有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，其中游离胆固醇约占1/3,其余的2/3与长链脂肪酸酯化的胆固醇酯，用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。（2）甘油三酯，又称中性脂肪（简写为TG）,约占血浆总脂的1/4, 参与人体的能量代谢。（3）磷脂（简写为PL）,约占血浆总脂的1/3,主要有卵磷脂、脑璘 脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中70%80%是卵磷脂。（4）游离脂肪酸（简写FFA）,又称非酯化脂肪酸，约占血
4、浆总脂的5%10%,它是机体能量的主要来源。181.血脂异常脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL） 4种。CM、VLDL、LDL促进动脉粥样硬化的发生HDL具有很强的抗动脉粥样硬化的作用:（1） HDL能逆向转运胆固醇至肝而被清除（2）防止LDL氧化修饰形成oxLDL（3） HDL可以使VLDL以残体的形式被清除高脂血症，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。 2.高血压 高血压病人易发生，60%-70
5、%的冠状动脉硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高3-4倍，且早而严重，好发于血3.吸烟管分叉，弯曲的地方。吸烟可破坏血管壁，诱导平滑肌细胞增生。吸烟者与不吸烟者比较，本病的发病率和死亡率增高2-6倍，被动吸烟也是危险因素。4 .某些疾病 关。5 .遗传因素 取、代谢、 等。糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征等使LDL升高有冠心病具有家庭聚集现象。约200种基因可能对脂质的摄排泄产生影响 HDL受体基因突变、家族性高胆固醇血症动脉粥样硬化发病机制的学说Hypothesis for mechanism of atherosclerosis。脂质浸润学说 。血小板聚集和血栓形成学说 。
6、平滑肌细胞克隆学说:内皮损伤反应学说近年来，许多学者支持“内皮损伤反应学说”，认为本病是各种主要危险因素（高血压、 高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内 膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果。动脉粥样硬化的发病机制Mechanism of atherosclerosisDaniel SteinbergUniversity ofCalifornia, USA脂质浸涧学说LIPID HYPOTHESISRussell RossUniversity ofWashington, USA损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURYHYPOTHESISPet
7、er LibbyHarvard MedicalSchool, USA炎症学说INFLAMMATION HYPOTHESIS动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)动脉内膜有脂质沉积 平滑肌细胞及纤维成分增生 斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样 物质正常动脉壁结构Swuctiire of 3l ninrnkal larg art白上、单核细胞4血液平滑肌细胞大型弹力型动脉 中型肌弹力动脉内弹力膜动脉外膜Lo L沉积手动脉网膜下管腔LDLLDL内膜13在长期的高血脂等危险因素作用下，LDL-C通过受损的内皮进入内膜。几个关键点LDL沉积于动脉内膜下内皮细胞通透性 颗粒直径v75
8、nm颗粒浓度 LDL 50- 80mg/dLLDL颗粒沉积速度的影响因素:(1)内皮损伤，加快LDL颗粒的沉积速度(2)血浆中LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件22LDL般修管腔LDLIIILDLJ内膜修饰的LDL过多沉积的的LDL脂质颗粒 需要依赖巨噬细胞的吞噬而 清除。内皮下的LDL首先需 要进行化学修饰以区别于血 液中正常运行的LDL,方便 巨噬细胞的识别。15LDL的修饰巨噬细胞内皮细胞平滑肌细胞LDLo氧化可被巨噬细胞SR-AI受体识别并清除髓过氧化酶脂氧化酶还原型辅酶II氧化酶（NADPH )17单核细胞粘附至血管单核细胞
9、滚动沾附VCAMl （细胞粘附步子71ICAM-l （细胞间黏附分子7）血管腔内皮u修饰的tDLn内膜子四的性臂声,制内胞黏附的能力。但是LDL颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积曹嚣蠡篇掣藉螳管篇髓篇攀普舞;管昭霆盟覆耀行进，随后被内器器霆汨1次E细胞粘附至血管内膜24单核细胞粘附-迁移至血管内膜下血管腔手以便准确迁移至病灶部位。研究显示，内皮细胞在氧化LDL等剌 (MCP-1),而MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙 进 .单核细胞转化为巨噬细胞巨噬细胞的保护性吞噬作用Native巨噬细胞结合慢LDL-R 表达减少 功能下调ox-LDL结合快
10、SR-A功能上调Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7巨噬细胞吞噬修饰的LD L颗粒巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过清道夫受体识别并吞噬修饰的|_DL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞23巨噬细胞中胆固尊的转运单核细胞管腔细胞直至死亡0大量的泡沫细HDL有抑制泡沫细胞形成的作 用并阻止动脉粥样硬化的进展 如果LDL沉积过多，超过HDL转 运能力，则巨噬细胞吞噬的脂 质不断增多最终必然形成泡沫内膜胞沉积在动脉内皮下临床上可 表现为动脉粥样硬
11、化的脂纹期LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则病变继续进展, 大量泡沫细胞死亡形成脂池并24最终发展成典型的粥样斑块。内皮下聚集的大量泡沫细胞*动脉粥样硬化脂纹期25平滑肌细胞的迁移、增殖一旦巨噬细胞吞噬脂质变 成泡沫细胞，致动脉粥样 硬化的发生。巨噬细胞、泡沫细胞以及 血管内皮损伤部位，会产 生细胞因子，以及各种生 长因子，导致平滑肌细胞 从中膜迁移到内膜并增殖26PDGF血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迂移的主要趋化分子。Fbroui PlaqueTlymphiXeP-selectirs胶原纤维番白多糖.Calcikatiw Thromhus_甬m机ionDamagedEndothE
12、lurnOxidized LIXCeliApopWsisand Death:emal EiaiticLsminaMillionFraliferation巨噬细胞、泡沫细胞不 仅产生细胞因子，生长 因子，导致平滑肌细胞 从中膜迁移到内膜，同 时导致平滑肌细胞增殖 及死亡，并产生构成动 脉硬化斑块尤其是纤维 帽的细胞外基质（胶原 纤维、弹力纤维）。30纤维帽基质的合成与降解合理胶原纤维和弹力纤维一解如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂, 导致不稳定的血栓事件动脉粥样硬化的慢性炎症进程清道夫单核细胞内弹力膜平滑肌细胞迁移平滑肌细胞 有丝分裂平滑肌细 胞增殖血管内皮/ 细胞粘 附分子泡沫细胞5他F知士LAT细胞凋亡1期初始病变2期脂质条纹期3期粥样斑块前期4期粥样斑块期5期纤维斑块期6期复杂病变期29