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1、第十二章 细胞的信号转导,细胞感知环境中各种信号，把这种信号转导 入细胞内并作出一定反应的过程。包括： 1.第一信使 (first messenger) 2.受体 (receptor) 3.第二信使 (second messenger) 4.细胞内反应 (cellular reaction),信号转导（Signal transduction）,细胞的信号转导,Kinase,Second messenger,Transcription factor,Gene Transcription,Ligand,Receptor,Ion channel,Receptor,第一节 细胞外信号,化学信号分子的类
2、型,第一节 细胞外信号,第二节 受体,受体：一类存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，可以与细胞外信号分子特异性识别并结合，进而激活胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。 配体：与受体结合的生物活性物质，包括激素、神经递质、生长因子、某些药物等。,受体分类,膜受体,胞内受体,离子通道型受体,G蛋白耦联受体,具备酶活性的受体,胞浆受体,核受体,I型,II型,III型,三种类型的膜受体,第二节 受体,1、离子通道型受体 1).I型受体超家族： 五个亚基构成 每个亚基4-5个跨膜域 通过胞外区域与配体结合,第二节 受体,2). II型和III型受体 每个亚基有6个跨膜域 与受体结合部位在细
3、胞膜 离子通道型受体特点和本质： 1.受体耦联的离子通道 2.一种快速的反应，主要在神经系统突触反应中起作用,第二节 受体,2. G蛋白耦联受体： 一条多肽（一个亚基） 7次跨膜，N端在胞外，C端在胞内 与配体结合部位在跨膜区的a螺旋 与G蛋白结合的为跨膜域5、6间的胞质内环 目前已发现超过1000种G蛋白偶联受体，在神经传导、激素作用过程和感觉细胞中广泛发挥作用,（Gliman和Rodbell，1994对G蛋白研究获诺贝尔奖）。 G蛋白是一种分子量约10万的可溶性膜蛋白，由三个亚单位组成，位于细胞膜的胞质面，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白（
4、或信号转导蛋白）。可分为： Gs：刺激性G蛋白； Rs Gi：抑制性G蛋白；Ri Gt：与激活磷酯酶C的受体偶联； Go：与控制Ca2+通道的受体偶联； Gp：与激活磷酸二酯酶的受体偶联；,G-protein,GTP,GDP,第二节 受体,G蛋白：,Ligand,a,b,g,AC,PLC,第二节 受体,第二节 受体,3.酪氨酸蛋白激酶受体： 一条单次跨膜的多肽链 配体结合区域为胞外区 胞内区具有酪氨酸激酶活性 往往通过配体介导受体二聚化，相互激活 激活具有SH2结构域的蛋白并使之激活，传递信号 主要介导细胞生长和分化，产生效应过程较慢,第二节 受体,4.胞内受体 包括转录激活区、配体结合区，D
5、NA结合区，铰链区 分为胞浆受体和核受体 配体多为脂溶性小分子甾体类激素 受体为基因转录调节蛋白 介导信号转导反应过程 很长,第二节 受体,二、受体作用的特点： 1.能选择性地与特定配体结合 2.具备强的亲和力 3.受体-配体结合具有可饱和性 4.受体-配体结合具有可逆性 5.受体-配体结合可以通过磷酸化与去磷酸化进行调节,第三节 细胞内信使,第二信使：受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号传导的活性物质。 一、cAMP信使系统：,cAMP signal pathway,cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(protein kinase A system, PKA)； 该系统
6、属G蛋白偶联受体信号传导； 在该系统中, 细胞外信号要被转换成第二信使cAMP引起细胞反应。,第三节 细胞内信使,G-protein,AC,cAMP,PKA,蛋白激酶A的作用机理,被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用: Protein kinase A phosphorylates key target enzymes ; In many animal cells, increases in cAMP activate the transcription of specific target genes that contain a regulatory sequence called th
7、e cAMP response element, or CRE .,cAMP浓度变化引起的细胞内反应,cAMP途径的信号解除和抑制,信号解除 通过磷酸二酯酶将cAMP降解，形成5-AMP； 信号抑制 通过抑制型的信号作用于Ri, 然后通过Gi起作用。,第三节 细胞内信使,二、cGMP信使体系：,第三节 细胞内信使,三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使体系,G-protein,PLC,IP3,DAG,Ca2+通道,PKC,Ca2+释放,第三节 细胞内信使,四、钙离子/钙调蛋白信使体系 1.胞内钙离子浓度低，主要从胞外或内质网/肌浆网进入，调节浓度。 2.钙调蛋白与钙离子结合激活，调控下游激酶、钙泵或其
8、他离子通道的活性。,第四节 信号转导与蛋白激酶,一、信号转导的特点 1.信号转导分子激活机制的类同性 2.信号转导过程中的级联式反应 3.信号转导途径具有通用性和特异性 4.胞内信号转导途径的相互交叉,第四节 信号转导与蛋白激酶,二、酪氨酸激酶（PTK） 1. 受体型PTK：酪氨酸蛋白激酶受体 胞内结构域具有一个或几个专一的Tyr,自身磷酸化后作用于 Ras蛋白、AC和多种磷脂酶等。 2. 非受体型PTK： 1）具有SH2/SH3结构域，游离于胞质中 2）与非催化型的受体耦联 3）与受体结合后被激活，进一步激活下游蛋白，如STAT转录因子家族。,第四节 信号转导与蛋白激酶,三、丝氨酸/苏氨酸激
9、酶（STK） 通过变构激活丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化 磷酸化调节有放大级联效应，可逆性 作用底物：PKA(protein kinase A)、PKC、PKG、CaMK(calmodulin- dependent protein kinase)、MAPK(mitogen-activated protein kinase)。,第四节 信号转导与蛋白激酶,四、几种信号传导途径 1.MAPK信号通路,生长因子、促细胞分裂原、G蛋白耦联受体,应激、G蛋白耦联受体、炎性细胞因子、生长因子,应激、生长因子、促细胞分裂原、G蛋白耦联受体,ERK,p38 MAPK,JNK,ERK5,增殖、分化、发育,炎症、凋亡、
10、增殖、分化,MAPKKK,MAPKK,增殖、分化、发育,第四节 信号转导与蛋白激酶,2.JAK-STAT信号传导途径,第四节 信号转导与蛋白激酶,3.Wnt信号通路,第四节 信号转导与蛋白激酶,TGF-b信号转导通路,第四节 信号转导与蛋白激酶,NF-kB信号通路,kB site,p65,p50,26S Protosome,TRADD,RIP,TRAF2,g,b,a,P,I-kB,P,P,U,U,U,U,U,gene,TNF-a,IKK,Expression,Nuclear,cytoplasm,第五节 信号转导与疾病,一、受体异常与疾病 1.遗传性或原发性受体疾病 2.自身性免疫受体疾病 3.
11、继发性受体疾病 二、G蛋白与疾病 三、蛋白激酶与疾病,第五节 信号转导与疾病,霍乱毒素(Cholera toxin),是由霍乱致病菌产生的一种酶,其能催化ADP核糖从胞内NAD+ 转移到Gs的亚基. ADP核糖化(ribosylation) 改变了亚基的性质,使其不能将结合的GTP水解从而一直保持活化状态.并持续激活腺苷酸环化酶,结果延长了高水平cAMP 的维持,引起小肠上皮细胞的Cl- 和 H2O 进入肠道, 因此造成腹泻. 百日咳毒素(Pertussis toxin), 是由百日咳(whooping cough)细菌产生,其催化Gi亚基的ADP核糖化, 阻止了亚基和受体相互作用,结果使亚基一直和GDP结合,使其不能作用靶蛋白.,