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1、2021 ASCO GU晚期肾癌后线治疗研究进展(全文)近几年来，免疫联合对比靶向药物用于晚期肾癌一线治疗的一系列大 型随机 对照3期临床硏究均显示出免疫联合治疗的获益。因此，免疫联合治疗，无 论是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗，还是免疫联合抗血管靶向 药物，已经成为晚期肾癌一线治疗的主要选择，这些患者治疗失败后的二线 治疗选择，以及常规靶向药物一线治疗失败后，如何进行后续治疗选择，成 为临床关注的问题。目前二线治疗推荐大多基于靶向时代的相关证据，而尚 无基于免疫时代关于二线治疗的高级别循证医学证据。靶向治疗01新型靶向药物HIF抑制剂缺氧诱导因子(hypoxia-inducible
2、factor, HIF )是肾癌(RCC )的关键致癌驱动因子。Belzutifan(MK-6482)是一种HIF-2a的小分子抑 制剂，可以阻断HIF-2a和HIFJp的异 二聚体化，从而阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。毫无疑问，MK- 6482是近两年来晚期肾癌治疗领域涌现岀的有别于受体酪氨酸激酶抑制剂的新型靶向药物。2020ASCOGU会议报告了 MK6482应用于晚期实体肿瘤治疗的首 项I川期硏究（NCT02974738 ）中肾癌扩展队列的研究结果，共入组55例具中67%的患者接 受过PD-1单抗免疫治疗以及抗血管靶向药物治疗，既往治疗n 3线的患者达到 62%，结果显不其客观
3、缓解率（ORR ）为24% ,全组的疾病控制率（DCR ）为80%,全组的中位 无进展生存期（PFS ）为11个月。本次ASCO GU大会公布了该研究的更新随访数据：中位随访27.7个月时，ORR为25% , DCR为80%。中位缓解持续时间（DOR ）尚 未达到，100806040o月77%缓解患者的DOR6个月,中位PFS时间更新至14.5个月,IMDC风险评分分 层的亚组分析显示：低危和中/高危患者的。L分别为31%与24%, DCR分别 为92%与76%。低危患者的中 位PFS未到达，中高危患者的中位PFS为11.0个 35 (64%) patients had a reduction
4、 in largel lesion size9-2060-8040Prooressve disease Stabledisease Partal responsePatients100靶病灶缩小情况MK-6482在这项临床研究中的疗效数据相当不错，尤其是大部分患者既往接受 了至少3线及以上治疗，入组患者80%均接受过免疫治疗。与既往晚期肾癌的二线治疗研究相比，如Checkmate025.RECORD-1. METOR研究等，均有更好的PFS,因此，对于免疫治疗失败后的人群，MK-6482可以作为治疗选择，目前已经正在开展MK6482对比依维莫司用于晚期肾癌三线治疗的随机对照3期临床 研究。相关
5、临床硏究Belzutifa rfNivotumab2Cabozanti nib?Axitinlb4Len vati nib + Everolimus$EverolimusPhase of trial (# ofpatien +1分的患者比例更多,但差异 没有统计学意义。在6个月ORR上方面，相对于其他TKI ,卡博替尼 数据上几乎为2倍(50.8% vs 33.3% , P0.001 )。总体ORR为53.5%vs 38.3%o在中位TTD方面，卡博替尼组显著延长 (6.2个月vs 3.1个月，P = 0.0052),卡博替尼组的中位OS也更长，两组分别为 19.1个月和17.3个月，但无统计
6、学意义(P = 0.8185 )o免疫治疗Checkmate 025研究奠定了纳武利尤单抗用于既往抗血管靶向治疗后二线免疫 治疗的地位,但对于一线接受免疫治疗，以及目前联合是主要免疫治疗形式的 倩况下，单独PD单抗迸行二线治疗的意义有 限。2020年ASCO会议报告了 KEYNOTE-146研究，结果显示，对于既往双免疫或免疫联合靶向治疗失败后的 晚期肾透明细胞癌，予以帕博利珠单抗联合仑伐替尼依然获得将近50%的客 观有效率以及门个月的PFS，这项2期临床研究也为免疫治疗失败后继续接受 免疫治疗的治疗方式増强了信心。本次大会报道了 PDJ单抗联合CTLA-4单抗用于免疫治疗失败后两种二线治疗
7、模式的荟萃分析结果。一种模式是，在一线免疫治疗失败后接受标准二线纳 武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，第二种模式是，一线接受纳武利尤单抗治 疗，客观缓解者继续使用单药方案，疾病稳定（SD）或进展者接受纳武利尤 单抗+伊匹木单抗治疗。模式一纳入了 2020年3项回顾性研究和1项前瞻性研究中的125例 患者数据, 仅26例获得客观缓解z ORR为21% , mPFS为3.7个月-4.0个月。模式二纳入了 2019-2020年3项前瞻性硏究中的185例 患者数据，18例获得客观缓解，ORR为 10%,mPFS为3.7个月47个月。总人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治 疗较一线给药时客观有效率低，且
8、与一线免疫治疗的疗效无关。这项荟萃分析与2020年ASCO会议上报道的数项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 补救治疗的临床研究疗效类似，总体来说，将双免疫治疗作为二线治疗整体有 效率偏低，不是免疫治疗失败后二线治疗的优先选择。本次大会也报道了一项法国的真实世界研究，16个医学中心纳入一线免疫治疗 失败（ICI1 ）后继续二线免疫用药dCI-2 ）的45例患者，单药纳武利尤单抗和 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线免疫治疗的ORR为78%和11% ,二线免疫治 疗的ORR为93%和7%。二线治疗的总体ORR为16%,与荟萃分析结果类似，二 线免疫治疗效果与一线免疫治疗效果关系不大。中位随访14.9个月时，
9、二线免 疫治疗的中 位PFS和中位OS为3.5个月和24个月。线免疫治疗中位PFS6 月、612月和12月者，二线免疫治疗的中位PFS分别为2.31 V 2.73和9.82个月。总结对于晚期肾癌的二线治疗，由于缺乏基于高级别循证医学证据的治疗选择，预 计很长一段时间内将缺乏标准治疗推荐，临床需求强烈。从目前的临床数据看, 结合今年ASCO GU会议揭晓的仑伐替尼联合帕 博利珠单抗3期临床研究数据, 以及去年ASCO会议公布的帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于免疫治疗失败后的 2期临床数据。预计联合治疗将成为二线治疗选择的重要方向，靶向药物联合 PD-1单抗或者靶向药物联合，如仑伐替尼联合依维莫司或者国内即将上市的 CM082联合依维莫司可作为治疗选择。