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1、人工合成抗菌药(1),1,第四十三章 人工合成抗菌药,喹诺酮类 磺胺类和甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类,人工合成抗菌药(1),2,第一代：萘啶酸，已淘汰 第二代：吡哌酸，少用 第三代：诺氟沙星 第四代：莫西沙星 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类(fluroquinolones)。,第一节 喹诺酮类抗菌药(quinolones),人工合成抗菌药(1),3,抗菌谱,人工合成抗菌药(1),4,氟喹诺酮类,诺氟沙星 (norfloxacin) 依诺沙星 (enoxacin ) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 洛美沙星 (lom
2、efloxacin) 培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 芦氟沙星(rufloxacin) 司帕沙星 (sparfloxacin) 左氧氟沙星(levofloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin） 莫西沙星（moxifloxacin）,注：氟喹诺酮类均采用“-oxacin”命名， 我国音译为“沙星”。,人工合成抗菌药(1),5,1. 抑制DNA回旋酶：G-菌作用靶点,与细菌DNA回旋酶（拓扑异构酶）的A亚单位结合，干扰酶的切割与连接功能，阻止DNA复制，达到杀菌作用。,抗菌作用机制 干扰细菌DNA复制,人工合成抗菌药(1),6,2. 抑制拓扑异
3、构酶：G+菌作用靶点,解环连,3. 其他机制 诱导DNA的SOS修复DNA错误复制基因突变 改变细胞壁多糖肽成分糖肽降解菌体裂解,人工合成抗菌药(1),7,耐药机制,人工合成抗菌药(1),8,第三代特点： 对G-菌作用强：球菌、杆菌均有效 G-杆菌：肠杆菌(埃希菌、志贺菌、沙门菌) 流感杆菌、铜绿假单胞菌(环丙沙星最有效) G-球菌：淋球菌、脑膜炎球菌 对结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体作用较强 对G+菌有一定作用：金葡菌，链球菌 部分对厌氧菌有一定作用 第四代特点：保留，增强,抗菌特点：广谱，静止期杀菌药,人工合成抗菌药(1),9,体内过程 药代动力学特性良好,口服吸收好，多价阳离子和抗酸药
4、影响吸收 血浆蛋白结合率低，表观分布容积大 分布广泛，组织药物浓度高 半衰期相对长，主要经肝肾两种方式消除,人工合成抗菌药(1),10,人工合成抗菌药(1),11,临床应用 广泛,泌尿生殖道感染 呼吸系统感染 肠道感染与伤寒 骨、关节、皮肤软组织感染,人工合成抗菌药(1),12,1. 胃肠道反应： 2. CNS毒性：头痛、失眠 机制：抑制GABA与受体结合 预防：精神病或癫痫病史着不宜用 避免与茶碱或NSAID合用 3. 过敏反应：皮疹、光敏反应（司帕、洛美多见） 预防：避免日照 4. 软骨损害（儿童）：关节肿痛 预防：孕妇、乳母和儿童不宜用,不良反应 少，发生率低,人工合成抗菌药(1),13
5、,诺氟沙星(norfloxacin) 在肾脏和前列腺中的药物浓度高 主要用于G-菌所致肠道、泌尿生殖道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 最常用 抗G-菌作用强，尤肠杆菌科和铜绿假单胞菌 抗G+球菌作用中等、对厌氧菌无效 可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用,常用氟喹诺酮类药的特点,人工合成抗菌药(1),14,氧氟沙星(ofloxacin) 尿液、胆汁中浓度高 抗G-菌、G+球菌 对结核杆菌、沙眼衣原体、厌氧菌有效 左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋体 抗菌活性是氧氟沙星的2倍 不良反应最低（胃肠反应）,人工合成抗菌药(1),15,洛美沙星 体外抗菌活性无独特优势，光毒性 氟罗沙星 长
6、效，体内抗菌活性强，光毒性 司帕沙星 长效，广谱，光毒性 抗G+球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体强 抗军团菌、G-菌同环丙沙星 莫西沙星 长效，抗G+球菌、厌氧菌的作用更强,人工合成抗菌药(1),16,第二节 磺胺类药和甲氧苄啶(TMP),分类,人工合成抗菌药(1),17,化学结构,对氨苯甲酸（PABA）,对氨基苯磺酰胺,人工合成抗菌药(1),18,抗菌作用机制 抑制二氢蝶酸合成酶,二氢喋啶+PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢蝶酸 合成酶,二氢叶酸 还原酶,磺胺类药 (与PABA竞争),嘌呤、嘧啶,核酸合成,甲氧苄啶(TMP) 乙胺嘧啶 甲氨喋呤,外源性叶酸 （人及动物）,二氢蝶酸+ L
7、-谷氨酸,人工合成抗菌药(1),19,磺胺类药或TMP单用为抑菌药，合用则双重阻断叶酸代谢，呈现杀菌作用 磺胺类药不影响人体叶酸代谢 脓液及坏死组织含大量PABA，局麻药普鲁卡因的代谢物为PABA，均降低磺胺的抗菌作用,抗菌特点,人工合成抗菌药(1),20,耐药机制 细菌代谢途径改变,细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性 细菌二氢蝶酸合成酶改变，亲和力下降 细菌直接利用外源性叶酸,人工合成抗菌药(1),21,抗菌谱 广谱，慢效抑菌药,G+菌：溶血性链球菌、肺炎球菌 G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌及肠杆菌科 沙眼衣原体、疟原虫、弓形虫、卡氏肺孢子虫,人工合成抗菌药(1),22,吸收：口服易
8、吸收类；口服难吸收类； 分布：广泛，SD易透过血脑屏障 代谢：肝内乙酰化灭活 排泄：原形或乙酰化物经肾排出， 在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏,体内过程,人工合成抗菌药(1),23,肾脏损害：结晶尿、血尿、管型尿，SD常见 大量久用应多饮水，加服NaHCO3 过敏反应：皮疹、药热 血液系统：G6PD缺乏者致溶贫，新生儿核黄疸 其他：恶心、呕吐、头晕、乏力、肝损害 TMP可引起巨幼红细胞贫血,不良反应,人工合成抗菌药(1),24,常用磺胺类药物特点及应用,人工合成抗菌药(1),25,磺胺异噁唑（sulfafurazole，SIZ） 短效类磺胺 用于敏感菌所致泌尿道感染 不良反应较多,口服易吸收类磺
9、胺药,人工合成抗菌药(1),26,磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）,中效类磺胺 血浆蛋白结合率最低，血脑屏障透过率最高 流行性脑膜炎首选药 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 用于艾滋病患者奴卡菌感染 肾脏损害较常见,口服易吸收类磺胺药,人工合成抗菌药(1),27,磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）,中效类磺胺，又称新诺明 抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌，对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感 用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，伤寒、流行性脑膜炎等 过敏反应较常见，可造成肾损害,口服易吸收类磺胺药,人工合成抗菌药(1),28,口服难吸收类 在肠内释放出磺胺吡啶和5
10、-氨基水杨酸， 有抗菌、抗炎作用 用于治疗溃疡性结肠炎,柳氮磺吡啶（SASP）,口服难吸收类磺胺药,人工合成抗菌药(1),29,磺胺米隆（SML，甲磺灭脓） 抗菌作用不受脓液及坏死组织的影响 对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌作用强 用于烧伤和创伤后创面感染，刺激性大。,局部外用磺胺药,磺胺嘧啶银（SD-Ag） 具有抗菌与收敛作用，不受脓液的影响 对铜绿假单胞菌作用强于SML 刺激性小，用于烧伤、烫伤创面感染。,磺胺醋酰钠（SA-Na） 无刺激性，用于沙眼、结膜炎、角膜炎。,人工合成抗菌药(1),30,磺胺增效药,甲氧苄啶（trimethoprim, TMP） 抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶 T
11、MP与磺胺合用机制： 抗菌谱相似，属抑菌药 双重阻断叶酸代谢，呈杀菌作用 减少耐药菌株产生 半衰期与中效磺胺药接近 制剂：双嘧啶片：SD+TMP 复方新诺明(SMZco):SMZ+TMP,人工合成抗菌药(1),31,硝基呋喃类 呋喃妥因（呋喃坦啶） 口服易吸收，尿药浓度高，用于泌尿道感染。 呋喃唑酮（痢特灵） 口服吸收少，肠内药物浓度高， 用于菌痢，肠炎。 硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑,第三节 其他合成类抗菌药,人工合成抗菌药(1),32,目的要求： 掌握喹诺酮类药物的抗菌作用机制、抗菌谱、体内过程和不良反应；熟悉各种喹诺酮类的特点。 熟悉磺胺类药物、甲氧苄啶的作用机制、抗菌特点、临床应用、体内过程和不良反应。 了解呋喃妥因和呋喃唑酮的作用和用途。,本章小结,