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1、硝苯地平的血管保护作用,血管病变和多种疾病的发生有关,血管病变,糖尿病,高血压,脑血管病,肾脏病,等等,死亡,血管内皮细胞产生影响血管功能的活性因子,舒血管活性物质： 内皮舒张因子 ( EDRF/ NO)、血管活性肽肾上腺髓质素(ADM) 、内皮超极化因子(EDHF) 、前列环素(PGI2)等 缩血管活性物质： 内皮缩血管因子（EDCF）、内皮素-1（ET-1）、血管紧张素(Ang ）、血栓素A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）、前列腺素H2(PGH2)等,血管内皮细胞（vascular endothelial cell;VEC）可主动地调节血管张力； 当VEC功能受损时，会丧失产生具有
2、生物活性的物质如NO，会促进心血管病的发生和进展； 保护VEC功能对保护血管至关重要。,血管内皮细胞对心血管疾病进程至关重要,一氧化氮（NO）是最重要的舒血管因子,1998年，Furchgott和Ignarro因发现EDRF的化学本质是NO，而获得诺贝尔医学奖 现已证实，不仅大血管，而且骨骼肌、肾、脑冠脉等内脏小血管内皮细胞均可释放NO 高血压、高脂血症、缺氧、糖尿病、吸烟、雌激素缺乏等病理状态下可导致VEC功能紊乱，其机制多与NO的释放减少有关。,一氧化氮（NO）的生物效应,一氧化氮 （NO）,增加胰岛素释放,减少内皮素的生成,抑制单核细胞粘附和血小板聚集,抑制细胞因子激活,抑制动脉粥样硬化
3、的形成,抑制平滑肌细胞增殖和迁移,防止血管的再狭窄,舒张血管增加血液循环,抑制氧化应激 （保护血管内皮细胞）,L-精氨酸,清除氧自由基,NOS,内皮素（ET-1）是迄今最强的缩血管因子,1988年，Yanagisawa等发现一种迄今为止最强的缩血管物质，即内皮素（endothelin，ET）；ET-1的缩血管作用至少比Ang II强10倍。 内皮素受体广泛存在于血管壁、心肌、中枢神经系统、肺、肾、肾上腺、脾和肠等组织和器官。 高血压、动脉粥样硬化、心源性休克、充血性心衰、心肌梗死、肺动脉高压、急性肾衰等疾病与血浆内皮素浓度升高密切相关。,内皮素的生成与调节,凝血酶及 其它受体激动剂,ET-1,
4、DAG （二酰基甘油）,IP3 （三磷酸肌醇）,PK-C （磷脂酶C）,ETA受体,ETB受体,NO,蛋白磷酸化,cGMP,PGI2,cAMP,前体ET-1,细胞内Ca 离子增加,IF （抑制因子）,血管腔,内皮细胞,平滑肌细胞,平滑肌收缩,平滑肌舒张,抑制,激活,生成,硝苯地平的血管保护作用,硝苯地平,降压作用,血管保护,其它作用,内皮保护,抗动脉粥样硬化,延缓冠脉钙化,硝苯地平保护内皮细胞的机制,抑制内皮素的合成 抑制内皮素的缩血管作用 加强内皮依赖性舒张 抗氧化作用 降低血管内压力,硝苯地平控释片和西力伐他汀 在恢复内皮功能方面的评价,ENCORE 研究设计,ENCORE Investi
5、gators. Circulation 2003;107:4228.,月,QCA (乙酰胆碱) FloWire,QCA (乙酰胆碱) FloWire,6,3,0,安慰剂,硝苯地平控释片3060mg/日,西力伐他汀400g/日,硝苯地平控释片+西力伐他汀,冠心病患者(n=343),ENCORE:硝苯地平改善冠状动脉内皮功能,*p=0.04 对比安慰剂*以乙酰胆碱最大可比剂量作为测量值,0,安慰剂n=62,硝苯地平控释片n=57,西力伐他汀n=61,硝苯地平控释片 +西力伐他汀n=53,10.0,18.8*,11.1,12.9,10,20,全部患者,平均管腔直径的 改变差异* (%),ENCORE
6、 Investigators. Circulation 2003;107:4228.,硝苯地平控释片对内皮功能的改善,40例原发性高血压患者 8 周降压药的治疗,在血压均明显下降的情况下，硝苯地平控释片组（20例）扩血管肽ADM、内皮依赖舒张因子/ 一氧化氮在治疗后明显高于治疗前,Ang 明显低于治疗前。美托洛尔组（20例）则无此现象 提示硝苯地平控释片具有明显的改善内皮功能的作用。,Chinese Circulation Journal. 2002, 17 (3):209-211.,拜新同对血管活性肽水平的改善,Chinese Circulation Journal. 2002, 17 (3
7、):209-211.,硝苯地平可提高超氧化物歧化酶（SOD）在内皮细胞上的表达,Circulation2002;106;356-361,在血管平滑肌细胞与内皮细胞联合培养时，硝苯地平呈剂量相关显著提高SOD活性,Circulation2002;106;356-361,在抗VEGF抗体的抵制作用存在时，硝苯地平仍较氨氯地平更显著地提高了SOD的表达,Circulation2002;106;356-361,硝苯地平显著地促进了VSMCs分泌VEGF，并呈现时间和剂量依赖性,Circulation2002;106;356-361,拜新同对原发性高血压患者的内皮保护,Hypertension.2007
8、;49:1-6,9例血压正常、21例原发性高血压患者。 基线时给予内皮素-1、乙酰胆碱、去氧肾上腺素、硝普纳；以硝苯地平控释片30-60mg/日， 进行24周治疗后，观察与基线时的差异。,拜新同显著的减轻了ET-1和去氧肾上腺素所介导的血管收缩,Hypertension.2007;49:1-6,硝苯地平显著提高了乙酰胆碱所介导的血管舒张反应,Hypertension.2007;49:1-6,硝苯地平对内皮祖细胞功能的影响,37例高血压患者随机分入硝苯地平组与对照组。 4周治疗后，测量血压、生化指标、内皮祖细胞（EPCs）以及CD34+CD133+前体细胞循环数。 结论：硝苯地平能显著增强EPC
9、s的数量与活性。,Hypertension.2008;52:1-8.,硝苯地平组在治疗前后，CD34+CD133+与EPC数目均显著增加（ P 0.05）,Hypertension.2008;52:1-8.,硝苯地平处理后，显著增加了EPCs对氧化应激的耐受性,Hypertension.2008;52:1-8.,硝苯地平处理后，显著增加了EPCs对氧化应激的耐受性,Hypertension.2008;52:1-8.,硝苯地平增加了H2O2处理后EPCs的活性,Hypertension.2008;52:1-8.,硝苯地平处理后显著降低了凋亡EPCs数目,Hypertension.2008;52:
10、1-8.,不同剂量硝苯地平处理时氧化应激环境中EPCs由VEGF介导的迁移情况,Hypertension.2008;52:1-8.,硝苯地平显著恢复氧化应激破坏了的EPCs迁移功能,Hypertension.2008;52:1-8.,动脉粥样硬化（AS）,粥样斑块,脂纹,出血、血栓、钙化、动脉瘤,纤维斑块,动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展到形成动脉粥样硬化性斑块,Am J Cardiol 001;88(suppl):27E30E,颈动脉内膜-中层厚度（IMT）与冠脉/脑血管的粥样硬化病变程度相关，颈动脉内膜增厚是心脑血管事件的一个独立危险因素。,颈
11、动脉IMT是心脑血管危险性的指标,OLea ry et al. N Engl J Med. 1999;340:14-22.,IMT厚度越大，累计未发生卒中、心梗等事件的风险越高(n =4 476),年,累 计 未 发 生 事 件 的 比 例 (),拜新同较利尿剂更有效逆转 IMT增厚,INSIGHT研究,Circulation. 2001;103:2949-2954.,硝苯地平显著减少冠状动脉粥样硬化病灶,Cardiovascular Drugs and Therapy. 4:1047-1068,1990.,INTACT试验,0,0.02,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.
12、10,-0.12,组间 P 0.002,硝苯地平逆转动脉粥硬化进展,硝苯地平组,ACEI组,治疗持续3年,Hypertension. 2005 Jun;45(6):1153-8.,治疗后冠脉管腔最小直径变化,（mm）,0.020.27 mm P 0.543,0.120.27 mm P 0.001,冠脉直径增宽,冠脉直径缩窄,冠脉钙化的临床危害,左室负荷加重,心功能下降,代偿性重构,失代偿,心衰,拜新同显著延缓冠脉钙化，优于利尿剂,INSIGHT试验,Circulation. 2001;103:2949-2954.,硝苯地平的血管保护功能能带来更多的心血管获益,拜新同改善血管收缩及舒张功能,原发
13、性高血压患者使用拜新同长期治疗不仅降低了血压，而且降低了内皮素-1诱导的血管收缩功能并改善了内皮依赖的血管舒张功能。这些血管保护影响在拜新同的治疗过程中，具有降低主要临床事件的作用。,Isabella Sudano, Agostino Virdis, Stefano Taddei, Hypertension. 2007;49:1-6.,ACTION是目前第一个证实长效CCB具有降低高危人群新发心力衰竭危险作用的研究,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005Mar;23(3):641-8.,0,1,2,3,4,5,0,1,2
14、,3,4,5,6,发生临床事件比率 (%),拜新同组,对照组,独特优势： ACTION试验：拜新同显著减少冠心病新发心衰,HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94,年,P=0.015,29%,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,独特的内皮保护机制减少冠心病心衰发生,*活性氧簇(reactiveoxygen species,ROS)：是最活泼也最具危害性的自由基，它们可与其邻近的任何生物分子反应。,活性氧簇*,阻断活性氧簇（ROS）增殖,抑制内皮细胞凋亡,降低,S. Yama
15、gishi , K. Nakamura. Medical Hypotheses (2007) 68, 565567.,这些结果表明，在ACTION试验中取得的令人惊喜的减少新发心衰结果，可能是硝苯地平所独有的,NICE研究：拜新同 ARB更有效降低 UAE,75,25,中位数,P0.05,P0.05,NS,NS,8周,16周,ARB加量 （n=52）,拜新同联合ARB （n=49）,61.9,40.5,67.6,62.3,0,50,100,150,200,UAE（ mg/g Cr）,注 UAE：尿白蛋白排泄率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,肾小球滤过率 (mL
16、/分),80 75 70 65 60,基线状态,第1年,第2年,第3年,*p0.05与双氢克尿噻+咪吡嗪对比,试验终点,*,硝苯地平控释片 双氢克尿噻+咪吡嗪,INSIGHT ：拜新同对肾功能的改善,临床上发现的肾功能降低在硝苯地平治疗组为1.8% 而在双氢克尿噻+咪吡嗪治疗组则为4.6%,Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.,*p=0.02 与双氢克尿噻+咪吡嗪相比,0,1,2,3,4,5,6,双氢克尿噻+咪吡嗪,新发糖尿病患者比例 (%),硝苯地平控释片,5.6,4.3 *,INSIGHT：拜新同显著减少新发糖尿病,Mancia G, et al. Hypertension 2003;41:4316.,