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1、2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,第七章 奥美拉唑的生产工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,学习内容,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,第一节 概 述,一、奥美拉唑简介,奥美拉唑是一类抗溃疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。 自1997年，世界抗溃疡药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,其它PPI抗溃疡药物,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,学习内容,2021/1
2、1/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,第二节 合成路线及其选择,奥美拉唑合成线路分析：,断开a键,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成,1、合成路线1,优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！,乙氧基黄原酸钾,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2、合成路线2,优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！,20
3、21/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,反应机理：,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,3、合成路线3,两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备收到限制！,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成,合成路线1,？,氧化,硝化,醚化,重排,氯化,这是目前工业上采用的生产路线！,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,反应机理：,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,合成路线2,重排,？,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理
4、,（1）这个氧化反应机理是怎样的？（2）为何其他位置的CH3没有被氧化？,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,反应机理： 是Pyridine的Minsci reaction，自由基历程。先生成N-methoxypyridinium，然后经过如图反应历程！,重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(二) 奥美拉唑的合成,由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠，将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？,所得产物为R和S异构体的混合物。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理
5、,氧化反应的机理：,过渡态,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,断开b处,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基 -2-吡啶甲硫醇反应,两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,断开C处,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,三、4-甲氧基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2- 吡啶基)甲硫基甲酸反应,7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1,2021/11/23,第7章奥美拉唑
6、生产工艺原理,断开d处,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应,碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,学习内容,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程！,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其
7、过程,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备,一勺烩反应,(1)工艺原理, 氨基乙酰化的方法有哪些？, 氨基进行乙酰化的原因？, 硝酸进行硝化反应的机理？,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 乙酰化反应温度控制在0-5？, 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？, 如何加快硝化反应的速率？,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(3)工艺过程, 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=
8、1:2.56:0.9:1.15:4.2, 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 保温10min。冷却至25 ，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116，收率84%,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,(1)工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL, 反应中加水稀释的目的是什么?,2021/11/23,第7章奥
9、美拉唑生产工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(3)工艺过程, 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56., 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123 ，收率88%。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,1、4-甲氧基邻苯二胺的制备,(1)工艺原理,常用到的还
10、原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等方法。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 产品如何纯化？, 产品如何保存？,(3)工艺过程, 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45., 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。,2021/11/23,第7章奥美
11、拉唑生产工艺原理,2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,(乙氧基黄原酸钾),(1)工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？, 产品7-6如何分离纯化？, 尾气如何处理？,(3)工艺过程,搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色
12、结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,(1)工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？, 产品7-16如何分离纯化？,(3)工艺过程,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工
13、艺原理,2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,(1)工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 如何控制反应的温度？, 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）,(3)工艺过程,搅拌下，温度控制在90以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。然后于90保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品7-17。收率82.1%。,2021/11/23,第7章奥美
14、拉唑生产工艺原理,3、 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,(1)工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。,产物容易吸潮，干燥处放置。,(3)工艺过程,将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(二
15、)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 的制备,1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备,(1)工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 反应中醋酸酐的作用？, 重排反应要求无水操作，温度为110.,(3)工艺过程,将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品7-19，收率84.4%。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2、 2-氯甲基
16、-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备,(1)工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(2)反应条件与影响因素, 如何控制反应温度？, 反应要求无水操作。,(3)工艺过程,搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5，滴加二氯亚砜，温度控制在0以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程,(一)、5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）,1
17、 工艺原理,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2 反应条件与影响因素, 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1., 甲醇和水为混合溶剂。, 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。,3 工艺过程,将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,(二)、奥美
18、拉唑的制备,1 工艺原理,常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl),2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2 反应条件与影响因素, MCPBA与7-8的摩尔比为1:1., 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理, 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,3 工艺过程,7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10以下，滴加MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕
19、黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1，mp:154,收率67.4%。,奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,学习内容,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,第四节 原辅材料的制备和污染治理,一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法,1、Chichibabin吡啶类化合物合成法,产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,2、Hantzsch吡啶类化合物合成法,7-31与7-32原料来源困难 成本高。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,3、甲基化或氰基化法,价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。,2021/11/23,第7章奥美拉唑生产工艺原理,4、脱甲基化,条件温和，收率较高，得率达到67%。,