《药化023抗精神病药课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药化023抗精神病药课件.ppt（45页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、药化023抗精神病药,1,第三节抗精神病药,Antipsychotic Drugs,药化023抗精神病药,2,抗精神失常药,抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂症 抗焦虑药,药化023抗精神病药,3,抗精神病药,又称抗精神分裂症药 能在不影响意识清醒的条件下 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状,具有不同程度的镇静作用 长期应用一般不产生成瘾性,药化023抗精神病药,4,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,药化023抗精神病药,5,5,化学结构分类,吩噻嗪类 噻吨类（
2、硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯并二氮卓类 其他类,药化023抗精神病药,6,一、吩噻嗪类,典型药物 同类药物 构效关系,药化023抗精神病药,7,（一）典型药物,盐酸氯丙嗪（冬眠灵） Chlorpromazine Hydrochloride,药化023抗精神病药,8,1、结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,药化023抗精神病药,9,结构特点,母环为吩噻嗪的基本结构 三环结构 两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）,药化023抗精神病药,10,2. 发
3、现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,药化023抗精神病药,11,合成分析,药化023抗精神病药,12,3、合成路线,药化023抗精神病药,13,Ullmann反应,卤代芳香族化合物与Cu共热生成联芳类化合物的反应称乌尔曼反应（Ullmann）。 乌尔曼缩合反应 卤代芳烃在铜粉(或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。,药化023抗精神病药,14,4、理化性质,氧化反应 鉴别反应,药化023抗精神病药,15,1）氧化
4、反应,有苯并噻嗪母环，易被氧化,注射液在日光作用下变质，pH值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应,药化023抗精神病药,16,光化毒反应,药化023抗精神病药,17,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等 宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）,药化023抗精神病药,18,2）鉴别反应,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 （吩噻嗪类化合物的共有反应） b, 与三氯化铁试液作用显稳定的红色,药化023抗精神病药,19,5、体内代谢,硫原子氧化 苯核羟化 去N-甲基 侧链的氧化,药化023抗
5、精神病药,20,6、作用,多方面的药理作用 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,药化023抗精神病药,21,氯丙嗪指数,1 3.6 9.8 37.2 7.8,R1=CF3ClCOCH3HOH,7、其他同类药物,药化023抗精神病药,22,氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者,可保持药效1-2周,可保持药效2-3周,药化023抗精神病药,23,（三）构效关系,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠（X-线衍射结构测定）,
6、药化023抗精神病药,24,2位的氯原子的作用,引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用,药化023抗精神病药,25,Chlorpromazine类的构效关系,药化023抗精神病药,26,氯丙嗪指数,1 3.6 9.8 37.2 7.8,R1=CF3ClCOCH3HOH,其他同类药物,药化023抗精神病药,27,1、取代基：1，3，4位取代活性降低， 2，10位取代对活性影响较大 （1）2位吸电子基 （2）2位乙酰取代，降低毒性和副作用 （3） 2位引入含S取代基，镇静作用增强，锥体外系反应增强 （4）10位取代，母核与碱性氨基相
7、隔3个碳原子，碱性氨基为叔胺， 2、母核的改变,药化023抗精神病药,28,氯普噻吨Chlorprothixene,泰尔登,二、噻吨类（硫杂蒽类）,药化023抗精神病药,29,1、结构特点,双键 存在顺式和反式 反式（E）：侧链与2位取代不在同侧 顺式（Z）：侧链与2位取代在同侧,；,顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致,药化023抗精神病药,30,2、作用,与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。,药化023抗精神病药,31,3、结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇 （奋乃静）,氟哌噻吨 （氟奋乃静）,药化023抗精神病药,32
8、,哌替啶 pethidine 镇痛药,镇痛作用增强，抗精神失常作用,镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强，无吗啡样成瘾性,三、丁酰苯类,丙酰苯类,丁酰苯类,药化023抗精神病药,33,氟哌啶醇（Haloperidol）,镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病； 有锥体外系的副作用及致畸作用； 作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。,1、与吩噻嗪类相似的结构。 2、与羰基相连的3个碳原子末端连有1个叔胺是必须的结构。,药化023抗精神病药,34,其他同类药物,用4-氟苯甲基取代丁酰基部分的羰基-二苯丁基哌啶类,药化023抗精神病药,35,五、二苯并二氮卓类,非典型抗精神病
9、药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。 主要代表药物有氯氮平。,X=NH 二苯并二氮卓类 X=O 二苯并氧氮卓类 X=S 二苯并硫氮杂卓类,药化023抗精神病药,36,36,氯氮平Clozapine,属二苯并二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,药化023抗精神病药,37,37,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效,药化023抗精神病药,38,38,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,药化023抗精神病药,39,39,
10、治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性,药化023抗精神病药,40,40,药物代谢,口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 （图2-20） 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出,药化023抗精神病药,41,41,clozapine结构改造后的药物,药化023抗精神病药,42,42,构效关系,集中在2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 药物,药化023抗精神病药,43,43,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,药化023抗精神病药,44,44,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,药化023抗精神病药,45,主要内容,1、盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成 2、了解吩噻嗪类结构改造及构效 2、泰尔登的结构特点 3、了解其他药物,