阿比特龙片使用说明书.docx

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1、Zytiga(阿比特龙abiraterone)片使用说明书2021年4月第一版-使用说明书版权声明：转载时请以超链接形式标明文章原始岀处和作者信息及本声明Zytiga( 阿 比特 龙abiraterone)片为口服给药的ZYTIGATM(醋酸阿比特龙)片批准日期：2021 年 4 月 28 日；公司：Centocor Ortho Biotech Inc.译自：本申请是在FDA 的优先审评方案下进行评审，此方案对可能在治疗中提供重要进展，或 提供不存在适当治疗一种治疗提供加快6个月审评。Zytiga的批准早于常规目标日期2021年 6月20日。FDA 药物审评和研究中心中的肿瘤药品室主任Rich

2、ard Pazdur, M.D. 说“ Zytiga延长有晚期 前列腺癌已接受既往治疗和很少治疗选择男性的生命 处方资料的重点这些重点不包括平安和有效使用ZYTIGA 的所有资料。请参阅下文ZYTIGA 的完整处方资 料。美国初始批准-2021 ;本申请为优先审评适应证和用途ZYTIGA 是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇 docetaxel化疗转移去势难治性前列腺癌患者。剂量和给药方法推荐剂量：ZYTIGA 1,000 mg 口服给予每天1次与泼尼松联用5 mg 口服给予每天2次。 必须空腹服用ZYTIGA 。在服用ZYTIGA 剂量前至少2小时和服用ZYTI

3、GA 剂量后至少1小时 不应消耗食物。(2.1)(1 )对基线中度肝受损(Child-Pugh 类别B)患者，减低ZYTIGA 开始剂量至250 mg每天1 次。(2.2)(2 )对治疗期间发生肝毒性患者，不用ZYTIGA 直至恢复。可在减低剂量再次治疗。如 患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGA 。(2.2)剂型和规格：250 mg片禁忌证妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA 。(4.1)警告和本卷须知(1 )盐皮质激素过量：有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA 。尚未确定在有射血分量 LVEF < 50% 或NYHA 类别III或IV心衰患者中ZYTIGA 的平安性。治疗前控制高

4、血压和纠正 低钾血症。至少每月1次监查血压，血清钾和液体潴留病症。(5.1)(2) 肾上腺皮质功能不全：监视肾上腺皮质功能不全的病症和征象。应急情况前，期间和 后可能适应增加皮质激素剂量。(5.2)(3) 肝毒性：肝酶增加曾导致药物中断，剂量调整和/或终止。监查肝功能和如建议调整， 中断或终止ZYTIGA 给药。(5.3)(4) 食物影响：必须空腹服用ZYTIGA 。当与食物同时服用醋酸阿比特龙abiraterone acetate 阿比特龙的暴露(曲线下面积)增加达10倍。(5.4) 不良反响最常见不良反响(> 5%)是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，腹泻， 泌尿道感

5、染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。(6) 为报告疑心不 良反响，联系Centocor Ortho Biotech Inc 800-457-6399 和或FDA 1-800-FDA-1088 或.药物相互作用ZYTIGA 是一种肝药物代谢酶CYP2D6 是抑制剂。因为治疗指数窄，防止ZYTIGA 与 CYP2D6底物共同给药。如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物 剂量。(7) 特殊人群中使用在基线严重肝受损(Child-Pugh 类别 C)患者中不要使用ZYTIGA 。(8.6)完整处方资料1适应证和用途ZYTIGA 用泼尼松联用适用于

6、曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌2剂量和给药方法2.1推荐剂量推荐剂量：ZYTIGAZYTIGA 必须空胃给药(CRPC)患者的治疗。是口服给予1,000 mg 每天1次与泼尼松5 mg 口服给药每天2次联用服用ZYTIGA 前至少2小时和服用ZYTIGA 后至少1小时不应消耗食物见临床药理学(12.3)。应与水吞服整片。2.2肝受损剂量调整指导有基线中度肝受损(Child-Pugh 类别B)患者中减低推荐剂量：ZYTIGA 减至250 mg每天1次。每天1次剂量250 mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000 mg 每天1次所见AUC相

7、似。但是，在有中度肝受损患者中剂量250 mg每天1次没有临 床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前，头一个月每周，治疗的两个月后每2 周和其后每月监视ALT，AST，和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生ALT和/或AST 的升高大于5 X正常上限(ULN)或总胆红素大于3 XULN ，终止ZYTIGA 和不要再次用ZYTIGA 治疗患者见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)。在有基线严重肝受损(Child-Pugh 类别 C)患者中防止用ZYTIGA ，因为尚未曾在此人群中研究ZYTIGA ，和不可能预测剂量调整。 肝毒性对治疗用ZYTIGA 期间发生肝毒性患者(

8、ALT 和/或AST大于5 XULN 或总胆红素大于3 X ULN)，中断ZYTIGA 治疗见警告和本卷须知(5.3)。在肝功能检验返回患者的基线或AST和 ALT 低于或等于2.5 XJLN 和总胆红素低于或等于1.5 XULN 后可减低剂量至750 mg每天1次 再次治疗。对恢复治疗患者，监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每2周1次和其后每月1 次。如果在剂量750 mg每天1次肝毒性复发，在在肝功能检验返回至患者的基线或至AST和 ALT 低于或等于2.5 XJLN 和总胆红素低于或等于1.5 XULN 后可在减低剂量500 mg每天1次 再次开始-治疗。如果低剂量500 mg每天1次时

9、肝毒性复发。终止用ZYTIGA 治疗。患者发生AST或ALT 大于或等于20 X ULN 和/或胆红素大于或等于10 X ULN时，ZYTIGA 再次治疗的平安性不知道。3剂型和规格ZYTIGA( 醋酸阿 比特龙abiratero ne acetate)250 mg 片是白色至灰白色，椭圆形片一侧凹入 AA250。4禁忌证当给予妊娠妇女ZYTIGA 可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA 是禁忌。 如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。5警告和本卷须知5.1高血压，低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA 。由于ZYT

10、IGA 对CYP17抑制作用的结果可能引起 高血压，低钾血症，而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留见不良反响和临床药理学 (12.1)。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动，导致这些不良反响发生率和 严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加，低钾血症或液体潴留损害时必须 谨慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数50%或 NYHA 类别III或IV心衰患者中ZYTIGA 的平安性，因为这些患者被排除在随机化临床试验外。 监视患者高血压，低钾血症，和液体潴留至少每月1次。用ZYTIGA 治疗前和期间控制高血压 和纠正低钾血症。5.2

11、肾上腺皮质功能不全在临床试验中接受ZYTIGA 用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全，中 断每天甾 体后和/或有当前感染或应激stress。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的病症和征象，尤其 是如果患者撤去泼尼松，有泼尼松剂量减低，或经受不寻常应激。用ZYTIGA 治疗患者所见伴 随盐皮质激素过量不良反响，可能掩盖肾上腺皮质功能不全的病症和征象。如临床上适应，进 行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前，期间和后可能指示增加皮质激素剂 量见警告和本卷须知(5.1)。5.3肝莓性曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量见不良反响(6)。开始用ZYTIGA 治疗前， 治疗前头三个月

12、每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALT和 AST)和胆红素水平。在有基线严 重肝受损患者中接受减低剂量ZYTIGA 250 mg ，开始治疗前，第一个月每周，治疗后2个月每 2周和其后每个月测定ALT，AST，和胆红素。如果临床病症和体征提示发生肝毒性及时测定 血清总胆红素。AST，ALT，或胆红素从患者的基线升高，应及时更频繁监视AST，和ALT。 如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍，或胆红素是上升高于 ULN三倍，中断ZYTIGA 治疗和密切监查肝功能。只有肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 XULN 和总胆红素低 于或等于1.5 XULN后才可能在减

13、低剂量水平用ZYTIGA 再-治疗见剂量和给药方法(2.2)。发生AST或ALT 大于或等于20 X ULN 和/或胆红素大于或等于10 X ULN 患者ZYTIGA 再-治 疗的平安性不知道。5.4食物影响ZYTIGA 必须空胃服用。在服用ZYTIGA 剂量前至少2小时和服用ZYTIGA 剂量后至少1 小时不应消耗食物。当单剂量醋酸阿比特龙与餐给予与空腹状态比较阿比特龙Cmax和AUC0- 暴露)分别增加较高至17-和10-倍。尚未评价当屡次给予醋酸阿比特龙与食物服用时这 些增加暴露的平安性见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)。6不良反响在说明书的其它章节中更详细讨论以下：(1

14、 )高血压，低钾血症，和由于盐皮质激素过量液体潴留见警告和本卷须知(5.1).(2 )肾上腺皮质功能不全见警告和本卷须知(5.2).(3 )肝毒性见警告和本卷须知(5.3).(4 )食物影响见警告和本卷须知(5.4).6.1临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反响率不能直接与 另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在正在用一种促性腺激素释放激素(GnRH)冲动剂或既往用睾丸切除术治疗转移去势难治 性前列腺癌患者中的一项抚慰剂-对照，多中心3期临床试验，在阳性治疗组(N = 791)每天给予 ZYTIGA 剂量1,000 mg 与

15、泼尼松5 mg每天2次联用。对照患者(N = 394)给予抚慰剂加泼尼松5 mg每天2次。用ZYTIGA 中位治疗时间为8个月。临床研究中报道的最常见不良药物反响( 5%)是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适， 热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感 染。导致药物终止最常见不良药物反响是天冬氨酸转氨酸增高，丙氨酸转氨酸增高，尿脓毒病 和心衰(服用ZYTIGA 患者各1%)。用ZYTIGA 治疗患者中比用抚慰剂治疗患者中更常报道与盐皮质激素效应相关不良反响和实验 室异常分别为：低钾血症28%相比20%,高血压9%相比7%和液体潴留(水肿)27%

16、相比18% ,(见 表1)。用ZYTIGA 治疗患者，5%患者发生3至4级低钾血症和1%患者报道3至4级高血压见 警告和本卷须知(5.1)。表1显示由于用ZYTIGA 发生或频数与抚慰剂比较绝对增加 2%，或事件有特殊意义的不 良反响(盐皮质激素过量，心脏不良反响，和肝脏毒性)。心血管不良反响：表1中显示在3期试验中心血管不良反响。心律失常的大多数是1或2级。两组3-4级心 律失常发生率相似。有在ZYTIGA 组一例死亡伴有心律失常和一例患者骤死。抚慰剂组不伴有 患者骤死或心律失常。心脏缺血或心肌梗死患者导致死亡抚慰剂组2例和ZYTIGA 组1例死亡。 两组均有1例心衰导致死亡。肝毒性：用ZY

17、TIGA 治疗患者中药物相关肝毒性曾报道有ALT，AST升高，和总胆红素。跨越所有 临床试验，接受ZYTIGA 患者的2.3%报道肝 功能检验升高(ALT 或AST的增加 5 XULN)， 典型地治疗开始后头3个月期间。 在3期试验中，患者基线ALT或AST升高更可能经受肝功 能检验高于患者开始正常值。当观察到ALT或AST升高> 5 XULN，或胆红素升高> 3 XULN , 不用或终止ZYTIGA 。在两种情况中肝功能检验发生明显增加见警告和本卷须知(5.2)。这些两 例患者有正常基线肝功能，经受 ALT 或AST升高15至40 X ULN 和胆红素升高2至6 XULN。 当终

18、止ZYTIGA 时，两例患者肝功能检验正常化和一例患者用ZYTIGA 再次治疗升高没有复发。在临床试验中，以下患者被排除：有活动性肝炎患者，缺乏肝转移有基线ALT和/或AST > 2.5 XULN患者，和有ALT和/或AST > 5 XULN存在肝转移患者。参加临床试验患者发生肝功 能检验异常通过中断治疗，剂量调整和/或终止处理见剂量和给药方法(2.2)和警告和本卷须知 (5.3)。有ALT 或AST升高 > 20 XULN 患者不再 治疗。其它不良反响：用阿比特龙组用阿比特龙组3期临床试验有2例患者发生肾上腺功能不全(< 1%)。有意义报道实验室异常：表2显示来自3期

19、抚慰剂-对照临床试验有意义的实验室值。在ZYTIGA 组中发生3-4级低 血清磷(7.2%)和低血清 钾(5.3%)更频。在一项3期抚慰剂-对照临味试验中有意义的实验室异常阿比特龙0=791)安IE剂(N=394)所有级别3级所有级期3级(%)(%)(%)(%) '离甘油三Hi6150.453.00离AST30.621363152民31OL01低嫩23.S7,215.75.8I1JJ.411L4离总胆红素氐用0J4+607药物相互作用7.1比特龙对药物代谢酶的影响ZYTIGA 是一种肝药物代谢酶CYP2D6 的抑制剂。在一项CYP2D6 药物-药物相互作用试验 中，当右美沙芬与醋酸阿比

20、特龙1,000 mg每天和泼尼松5 mg每天2次给予时，右美沙芬(CYP2D6 底物的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍。防止醋酸阿比特龙与治疗指数窄的CYP2D6底物 (如，甲硫哒嗪thioridazine)共同给药。如果不能使用另外治疗，谨慎对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物药物剂量见临床药理学(12.3)。7.2 制或诱导CYP3A4酶药物基于体外资料，ZYTIGA 是CYP3A4 的底物。尚未评价强CYP3A4 抑制剂(如，酮 康唑，伊 曲康唑itrac on azole, 克 拉霉素clarithromyci n，阿扎那韦ataza navir，萘 法唑酮 n efaz

21、odo ne，沙 奎那韦saquinavir，泰 利霉素telithromycin，利 托那韦ritonavir，印 地那韦 indinavir，那非那韦n elfi navir ，伏 立康唑vorico nazole)或 诱导剂(如，苯妥英phe ny toi n，卡 马西平carbamazepine，利福 平rifampin，利 福布汀rifabutin，利 福 喷汀rifapentine，苯 巴比妥 phenobarbital) 在体内对阿比特龙药代动力学的影响。ZYTIGA 治疗期间防止或小心使用 CYP3A4 的强抑制剂和诱导剂见临床药理学(12.3)。8特殊人群中使用8.1妊娠妊娠

22、类别X见禁忌证(4.1).妊娠或可能成为妊娠妇女中禁忌接受ZYTIGA 。如此药在人期间使用，或如当服用此药时 患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害和妊娠丧失潜在风险。建议用ZYTIGA 治疗期间 有生育力妇女应防止成为妊娠。8.3哺乳母亲妇女中不适用ZYTIGA ，不知道醋酸阿比特龙是否排泄在人乳中。因为许多药物被排泄在 人乳中，和因为哺乳婴儿来自ZYTIGA 严重不良反响的潜能应做岀决策或终止哺乳，或终止药 物考虑到药物对母亲的重要性。8.4儿童使用ZYTIGA 不适用于儿童。8.5老年人使用在一项3期ZYTIGA 试验患者总数中，71%患者是65岁和以上和28%是75岁和以上。这 些老

23、年患者和较年轻患者间未观察到平安性和有效性的总体差异。8.6肝受损患者在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(Child-Pugh 类别A和B,分别)受试者和在8例有 正常肝功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者与 有正常肝功能受试者比较，单次口服1,000 mg剂量ZYTIGA 后阿比特龙的全身暴露(AUC)分别 增加接近1.1倍和3.6倍。对基线轻度肝受损患者无需剂量调整。在基线中度肝受损(Child-Pugh 类别B)患者中，减低 推荐剂量：ZYTIGA 至250 mg每天1次，如基线中度肝受损患者中，发生ALT或AST升高5 X ULN

24、或总胆红素 3 XULN终止ZYTIGA 治疗见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)。未曾在基线严重肝受损患者中研究ZYTIGA 的平安性。这些患者不应接受ZYTIGA 。对治疗期间发生肝毒性患者，中断治疗和可能需要剂量调整见剂量和给药方法(2.2)，警告 和本卷须知(5.2)，和临床药理学(12.3)。8.7肾受损患者在一项专门肾受损试验中，正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析 (N=8)受试者间单次口服1,000 mg剂量ZYTIGA 后平均PK参数有可比性。对肾受损患者无需剂 量调整见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)。10药物过量在

25、临床研究期间没有ZYTIGA 药物过量的报道。醋酸酯和其结构为：没有特异性抗毒药。在药物过量的事件中，停止ZYTIGA ，采取一般性支持措施，包括监视心律失常和心衰 和评估肝功能。11 一般描述ZYTIGA 的活性成分醋酸阿比特龙，阿比特龙的乙酰 酯。阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17 a-羟化酶/C17,20- 裂解酶)。每片ZYTIGA 含250 mg醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙化学上指定为 (3 p )17-(3-pyridi nyl)a ndrosta-5,16-die n-3-yl醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。其分子式为C26H33NO2 和分子量 391.55。

26、醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5.12 (Log P)和特别不溶于水。芳 香氮的pKa为5.19。片中无活性成分是单水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡啶酮，月桂硫 酸酯钠，硬脂酸镁，和胶态二氧化硅。12临床药理学12.1作用机制醋酸阿比特龙(ZYTIGA) 在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17 a- 羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生 物合成所需。CYP17催化两个顺序反响：1)通过17 a-羟化酶活性孕烯醇酮preg nenolone和孕酮progesterone转化为其17

27、 a-羟基衍生物和2)随后分别形成脱氢表雄(甾)酮dehydroepia ndroster one，DHEA和通过 C17，20 裂解酶活性雄 烯二酮an droste nedio ne 。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺 增加盐皮质激素生成(见警告和本卷须知5.1)。雄激素敏感前列腺癌对治疗反响减低雄激素水平。去雄激素治疗，例如用促性腺激素释放 激素冲动剂GnRH冲动剂s或睾丸切除术治疗，减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤 内雄激素生成。在抚慰剂-对照3期临床试验中ZYTIGA 减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测 Z

28、YTIGA 对血清睾丸酮水平的影响。可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关。12.3药代动力学在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后，阿 比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内，醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究 中，在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(< 0.2 ng/mL)。吸收醋酸阿比特龙口服给予转移CRPC患者后，到达最高血浆阿比特龙浓度中位时间是2小时。 在稳态时观察到阿比特龙积蓄，与单次1,000 mg剂量醋酸阿比特龙比较暴露(稳态AUC)较高2- 倍。

29、在有转移CRPC 患者中在剂量1,000 mg 每天，Cmax稳态值(均数 士SD)为226 ± 178 ng/mL 和AUC 为1173 士 690 ng.hr/mL 。在剂量范围250 mg至1,000 mg 未观察到重要偏离剂量正比例。当醋酸阿比特龙与食物给予时阿比特龙的全身暴露增加。阿比特龙Cmax和AUC0- 是分 别较高接近7-和5-倍，当醋酸阿比特龙与低脂肪餐给予时(7% 脂肪，300卡路里)和当醋酸阿比 特龙与高脂肪(57% 脂肪,825卡路里)餐给予时分别较高接近17-和10-倍。在给予进餐内容和组 成正常变异时，ZYTIGA 与餐服用有潜在可能导致暴露增加和高度变

30、异。所以，ZYTIGA 给药 前至少2小时和ZYTIGA 给药后至少1小时内不应消耗食物。应用水完整吞服片见剂量和给药 方法(2.1)。分布和蛋白结合阿比特龙与人血浆蛋白，白蛋白和a-1酸性糖蛋白高度结合99%。表观稳态分布容积均 数士 SD是19,669 士 13,358 L 。体外研究显示在临床相关浓度，醋酸阿比特龙和阿比特龙不是 P-糖蛋白P-gp的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。代谢口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙活性代谢物。转换 可能通过酯酶活性尚未鉴定酯酶而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物 是硫酸

31、阿比特龙无活性和氮氧化硫酸阿比特龙无活性,各占暴露的约43%。CYP3A4和 SULT2A1 是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1 涉及形成硫酸阿比特龙。排泄在有转移CRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期均数 士 SD是12 士 5小时。 14C-醋酸阿比特龙的口服给药后，接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主 要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙分别接近给药剂量的55%和22%。肝受损患者在有基线轻度n = 8或中度n = 8肝受损分别为Child-Pugh 类别A和B受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线

32、肝受损受试者中 空腹情况单次口服1,000 mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有轻 度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近 19小时。尚未曾在有基线严重肝受损Child-Pugh 类别C患者中研究ZYTIGA 见剂量和给药方 法2.2和特殊人群中使用8.6。肾受损患者在有终末肾病ESRD患者在稳定血液透析方案N=8和在匹配有正常肾功能对照受试者 N=8中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列，在透析后1小时空腹条件下给予单次 1,000 mg ZYTIGA 剂量，和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时。

33、在有终末肾病 透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000 mg 剂量对阿比特龙全身暴露没有增加 见特殊人群中使用8.7。药物相互作用体外研究用人肝微粒体显 示阿比特龙是CYP1A2 和CYP2D6 的强抑制剂和CYP2C9 ， CYP2C19 和 CYP3A4/5 的中度抑制剂。在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬dextromethorpha n CYP2D6底物的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、 加泼尼松5 mg每天2次。右 啡烷dextrorphan 的AUC，右 美沙芬的活性代谢物，增加接近1

34、.3 倍见药物相互作用7.1。在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg 每天加泼尼松5 mg每天2次对单次100 mg 剂量CYP1A2 底物茶碱theophylline的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4 抑制剂或诱导剂对阿比特 龙药代动力学的影响。应防止CYP3A4 的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用见药物相互作用7.2。 12.4 QT延长在一项多中心，开放，单-组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小 时接受口服ZYTIGA 剂量1,000 mg 每天1次与泼尼松5 mg 口服每天2次联用。评估至疗程2 第

35、2天显示QTc间期从基线无大变化即，20 ms。但是，由于研究设计限制QTc间期小增加 即，10 ms不能排除由于醋酸阿比特龙。13非临床毒理学13.1癌发生,突变发生,和生育力受损未曾进行长期动物研究评价醋酸阿比特龙的致癌性潜能。在微生物突变发生Ames试验中醋酸阿比特龙和阿比特龙不诱导突变和在体外细胞遗传试 验用原代人淋巴细胞和在在体内 大鼠微核试验都不致染色体断裂。未用醋酸阿比特龙进行发育或生殖毒理学研究。在大鼠13-和26-周和猴39-周研究中， 在大鼠中 50 mg/kg/day 和在猴中 250 mg/kg/day 时观察到萎缩，无精虫/精子减少症，和生殖系 统增生和与阿比特龙的抗

36、雄激素的药理学活性一致见非临床毒理学132。在大鼠中和猴基 于AUC，分别人临床暴露接近1.14和0.6倍观察到这些效应。13.2 动物毒理学和/或药理学在大鼠中在13-和26-周研究和在猴中13-和39-周研究中，用醋酸阿比特龙基于AUC接近 一半人临床暴露时发生循环睾丸酮水平减低。其结果，在雄性和雌性生殖系统，肾上腺腺体， 肝，垂体近大鼠，和雄性乳腺腺体观察到器官重量减低和毒性。生殖器官中的变化与醋酸阿 比特龙的抗雄激素药理学活性一致。在大鼠中在26周开始在50 mg/kg/day 基于AUC人临床暴 露1.14 X倍观察到依赖剂量增加白内障。在39-周猴研究中，更高剂量基于AUC临床暴露

37、2X 倍未观察到白内障。伴随醋酸阿比特龙所有其它毒性可逆或在恢复期后4周局部解决。14临床研究在一项随机化，抚慰剂-对照，多中心3期临床试验中，在既往曾接受含多烯紫杉醇化疗有 转移去势难治性前列腺癌CRPC患者中评估ZYTIGA 的疗效和平安性。总共1195例患者被随 机化2:1至接受或ZYTIGA 口服 剂量1,000 mg每天1次用泼尼松联用5 mg 口服每天2次N=797 或抚慰剂每天1次加泼尼松5 mg 口服每天2次N=398。患者随机化至或组被继续治疗直至疾 病进展被定义为PSA增加超过患者基线/最低值的25%与方案-定义的放射影像学进展和病症性 或临床进展在一起，开始新治疗，不能接

38、受的毒性或撤药。本试验排除为前列腺癌治疗既往用 酮 康 唑ketoconazole 和肾上 腺或垂体疾病史患者。治疗组间.以下患者人口统计指标和基线疾病特征被平衡。中位年龄为69岁范围39-95和 种族分布为93.3% 高加索人，3.6%黑人，1.7% 亚裔，和1.6%其它。纳入的89%患者有ECOG 体力状态评分0-1和45%有简明疼痛量表评分?4在前24小时过程患者报道的最痛。90%患者 有骨转移和30%有累及内脏。70%患者有疾病进展放射影像证据和30%只有PSA进展。70%患 者既往曾接受一种细胞毒化疗方案和30%接受两种方案。.在552例死亡后进行方按预先指定中期分析和用ZYTIGA

39、 治疗患者相比较抚慰剂组患者显 示统计显着总生存改善表3和图1 o观察到当775例死亡时进行更新生存分析对最终分析计 划死亡数的97% o从这个分析得到的结果与中期分析结果一致表3 o图1 : Kaplan-Meier 总生存曲线意向治疗分析16如何供应/贮藏和处置ZYTIGA 醋酸阿 比特龙abiratero ne acetate250 mg 片是白色至灰白色，椭圆形片一侧凹入 以AA250 o可得到ZYTIGA 250 mg 片在高 密度聚乙烯的120片瓶装。NDC Number 57894-150-12贮存和处置贮存在20oC 至25oC(68oF 至77oF);外岀允许15oC 至30oC(59oF 至86° F)见USP室温控 制。基于其作用机制，ZYTIGA 可能危害发育中胎儿。所以，妊娠妇女或可能妊娠妇女没有保 护，如手套不应处置ZYTIGA见特殊人群中使用(8.1)。