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1、固体分散技术在缓控释制剂中的应用摘 要：固体分散体指的就是药物通过一种微晶、微 粒、分子形式的状态存在，在其自身的固态载体物质中进行 均匀的分布，这一物质也被简称为 SD。由于通过SD的利用， 能够促使药物生物性利用度大幅度提升，让一些溶解困难的 药物得到释放速度、溶解度的提升，这是大量学者对其进行 重点研究的主要原因。本篇文章主要针对固体分散技术在缓 控释制剂中的实际应用进行了全面详细的探讨，以期为我国 药物生茶那体系的发展完善做出贡献。关键词：固体分散体；载体材料；稳定性；缓控释制剂 现阶段，在高通量药物的筛选机制之下，所呈现出的活 性物质至少有 40%左右是无法完全被溶解的。 那么在这一
2、问 题基础之上，相当一部分具备了治疗潜力的药物，都由于药 物自身的低渗透、低溶解，而导致其自身无法完全被肠胃吸 收。所以，针对难溶性药物表现出的溶解度以及相关的溶出 效率等加以提升，已经成为了广大医学药物研究者的关注重 点。随着医学技术的发展，人们开始认识到固体分散技术的 重要性，这一技术能够能够使得上述的问题得以解决，还促 使药物的溶出度、溶解度大幅度提升。下文主要针对固体分 散技术在缓控释制剂中的实际应用进行了全面详细的探讨。1 固体分散体的作用特点1.1 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率在难溶性药物完成固体分散体形式的处理之后，其中的 药物都是以一种胶体、无定形、分子、微晶等较为分散的形
3、 式，存在于在药物载体之中，其表面积也有所增加，溶出的 速度大幅度提高。例如齐酞酸钠固体形式的分散药物在经过 制备处理之后，齐酞酸钠在服用之后的体外溶出度大幅度提 升。1.2 延缓释药速度近几年来，固体分散体制备技术，已经开始被逐步应用 到了缓释制剂的生产研发工作中。也就是直接对于适当的材 料进行选择之后，使用一些肠溶性、脂质性、不溶性聚合物 等药材以及载体，经过科学合理的配比处理之后，来促使药 物在实际使用过程中的释放速度符合预期要求，这也就称之 为是缓释固体分散物。1.3 提高难溶性药物的生物利用度难溶性药物本身在被人体服用之后，一般都无法被良好 的吸收，这导致这类药物在临床医疗上的应用受
4、到了较大的 约束性影响。通过固体形式的分散体技术，实际上能够保证 在分散均匀性完全符合相关药物标准的基础之上，来促使制 剂本身能够更好的被人体所吸收、利用。从大量的实验数据 来看，灯盏花素中的固体分散表现出的体外溶出性效率极 高，同时也有着良好的生物利用率。1.4 提高药物的稳定性 不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质 量易于控制，并可降低成本。2 释药机制2.1 溶出增加的机制SD 制备方法虽简单， 但药物制成 SD 后溶出速率为什么 会提高的机制至今不甚清楚。长期以来，制备方法和处方的 选择仅凭经验，只知道结晶条件（如投料比、投料量、熔融 温度、维持熔融的时间、冷却条件、溶剂种
5、类和用量）对溶 出的影响很大。已报道的机制包括： （ 1）被包裹药物粒径的 减少；（ 2）药物从结晶转变成无定形； （ 3）固态溶液的形成； （4）药物与载体间的相互作用； （ 5）减少了药物的再聚集 和结块；（6）增加了药物的润湿性； （ 7）增加药物在载体扩 散层中的溶解度等。通常是上述机制中的几条共同作用。2.2 释药模型SD 释药机制能较好地解释不同药物制成 SD 后的溶出行 为为何不同。当载药量较大时， SD 溶出表面形成的富药层 使溶出变慢。当载药量较小时，药物溶出遵循两种模型：载 体控制模型和药物控制模型。两种模型的前提是药物溶出表 面有高浓度载体层的存在，药物须先通过此载体层再
6、进入溶 出介质。在载体控制模型中，药物颗粒在载体层中快速溶解 后以小颗粒进入溶出介质。 如 PEG 类载体能提高某些药物在 其表面扩散层中的溶解度。3 SD 的稳定性 固体分散制备措施在实际利用的过程中，不管是通过溶 剂法就还是熔融法，实际上都导致药物本身的物理结构被直 接转变，也就是以一种无定形的过饱和固态化的溶液形式存 在，单纯从热力学上来说，这部分状态本身都不具备任何良 好的稳定性，甚至于还呈现出了稳定药物结晶的转化趋势。 而在药剂学原理之上，针对固体分散进行较长周期的存贮之 后，表现出的硬度、结晶化现象，也就是通常所说的老化。3.1 预测及提高稳定性SD 中药物在熔融载体中的分子分散的
7、程度取决于药物 在载体中的溶解度。如果药物在载体中浓度低于其在贮存温 度时的溶解度，则该 SD 是稳定的。因此，了解贮存温度下 药物在载体中的溶解度是必要的。利用显微镜法测定SD 中药物溶解度，即在液态载体中不断加入药物，用显微镜观察 直至出现药物结晶，此时可根据加入的药量确定药物溶解 度，由此法求得不同温度下的溶解度， 建立溶解度 -温度关系 式，再求得 SD 在贮存温度下的溶解度。3.2 老化 目前，对老化机制尚无统一认识，但对上述释药机制的 研究表明，老化机制与释药机制是紧密联系的。即若是载体 控释体系，老化必定是由载体性质的改变引起的；若是药物 控释体系，则老化是因药物在贮存期内的重结
8、晶、结晶粗化 或晶型改变所致。 SD 在贮存时，由于硬度变大、析出晶体 或结晶粗化，从而使药物的生物利用度降低的现象称老化。 老化与药物浓度、载体材料、分散技术、贮存条件等诸多因 素有关，其中载体的选用是否恰当是影响 SD 稳定性的首要 因素。采用 Hildebrard 溶解度参数法为合理选择载体材料提 供了一种简单、实用的办法。如果两种物质 D 值相近，则两 者容易互溶。4 用 SD 技术制备的缓控释制剂4.1 缓控释片剂用 EudragitRL 作载体， 乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇 缓释颗粒型SD，然后用该颗粒压制成片剂。其中每片处方 组成为：米索前列醇 EudragitRL固体分散颗粒
9、20.4mg,微 晶纤维素(AvicelPH102)167.6mg，淀粉甘醇酸钠10mg，氢 化蓖麻油2mg。同一处方也制成胶囊剂。米索前列醇SD颗粒及其片剂在含有 0.044%0.25%SLS的水、pH1.2、3.5、 6.8和7.5磷酸盐缓冲液中的释放显示出了明显的缓释效果， 同时极大改善了米索前列醇的稳定性，经加速试验考察预测 片剂的贮存期为两年。4.2滴丸剂采用联合载体材料即聚乙二醇 6000 和泊洛沙姆 188 为 速释性固体分散体载体材料，硬脂酸为缓释性骨架材料；熔 融法制备水飞蓟素缓释滴丸，考察了滴丸成型的影响因素； 并与市售片剂进行了释放度比较。结果：选择处方组成为水 飞蓟素、
10、聚乙二醇 6000、泊洛沙姆 188.硬脂酸；滴头直径为 2.3mm/3.1mm，滴距为6cm，滴速为每分钟40滴；该缓释滴 丸 10h 的最大累积溶出百分率可达 92.5%。5 结语综上所述，对于固体分散技术的应用，实际上是我国近 几年在药剂研究工作上的重点和热点。现阶段，该技术并非 只是简单的在提升药物溶性上发挥出了良好的效果，也同样 在水溶性药物的缓控释工作中，起到了至关重要的作用。能 够预见到的是，伴随着我国的缓控释技术发展深入，固体分 散技术表现出的机制稳定性，也必然会大幅度提升，这对于 未来药物的发展完善来说，奠定了坚实的基础。参考文献1 蒋朝晖， 贾宪生， 麻秀萍 .齐酞酸钠固体分散物的制备 和体外溶出度研究 J. 中国现代应用药学杂志， 2011 ， 22（1）： 53-4.2 张晓晖，曹德英 .盐酸地尔硫芯卓缓释固体分散体的制 备及体外溶出实验 J. 中国医院药学杂志， 2011 ， 26（ 8）：961-2.3 李学明， 张柯萍， 陈国广， 等.灯盏花素固体分散体缓 释胶囊的制备及犬体内外相关性研究 J. 中国医药工业杂志，2011，37（7）：467-70.