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1、【病理妊娠与遗传专题】镜像综合征胎儿水肿引申的诊断作者信息作 者： 刘国莉 周敬伟作者单位： 北京大学 人民医院妇产科来 源： 妇产与遗传(电子版) 2015 年 第 2 期【关键词】镜像综合征；水肿 ,胎儿；子痫前期【中图 分类号】 R714.55 【文献标识码】 C镜像综合征 (mirror syndrome) 是指伴随着胎儿和胎盘水肿 出现母体水肿的一类疾病，其病因及发病机制目前尚不清楚。 临床表现与子痫前期相似，但将二者完全鉴别尚有一定的难 度，胎儿或胎盘及母体水肿、胎盘 /胎儿质量比值的升高、母 体的血液稀释以及病情发展的不均衡是其显著的临床特点。 提高临床医生对此种疾病的认识，进一
2、步寻找胎儿水肿的病 因，判断是否有宫内治疗的价值和机会是关系母儿预后的关 键步骤。 一、镜像综合征的由来和病因 镜像综合征于 1956 年由 O'Driscoll 提出，即母体的水肿在一定程度上反映了胎 儿水肿的状况，因最早于 1892 年由 Ballantyne 报道了第 1 例由于恒源猴同种免疫引起的与胎儿和胎盘免疫相关的母 体水肿，故又称为 Ballantyne 综合征 1 。尽管当时报告涉 及的是恒源猴同种免疫，但陆续有报道其他原因亦可造成胎 儿水肿或胎盘水肿，继而引起母体水肿，导致相应的临床表 现。在诊断该综合征时关键的一点是：母体水肿的发生是与胎儿水肿相关联的， 其临床表现
3、很好的诠释了“一种疾病， 两 个患者母体和胎儿”的概念， 从而由胎儿水肿引申出母体 疾病的诊断。 总体来讲镜像综合征不常见、该诊断经常被 忽视，其发病率不清楚，国内外文献报道的不多。 Braun 等 2 对 56 例镜像综合征患者进行了分析，相关的病因中母 儿 Rh 血型不合、双胎输血综合征、胎儿病毒感染或胎儿畸 形、胎儿或胎盘肿瘤分别为 29% 、 18% 、16% 和 37.5% 。 北京大学人民医院总结了 5 例镜像综合征患者的临床特征， 其发病率为 0.0 154% ，病因涉及母儿 Rh 血型不合、 胎儿宫 内细小病毒 B19 感染、 胎儿神经母细胞肿瘤、 胎儿心脏畸形 及不明原因（各
4、 1 例） 3。北美母胎医学协会针对非免疫 性胎儿水肿制定的临床指南指出，胎儿水肿的定义为胎儿身 体内 2 个及以上部位的液体潴留， 积极寻找病因至关重要 4 （1 ）检验母体 Rh 血型及 Coomb's 试验以确认是否有母儿 溶血的可能性； （2）行系统性胎儿超声检查，尤其需要注意 胎儿心脏结构、是否有心律失常、大脑中动脉血流以了解胎 儿是否贫血、其他脏器是否有异常，是否有胎盘的异常，是 否单卵双胎妊娠；（ 3）进行胎儿染色体核型及病毒检查。二、镜像综合征的临床表现 镜像综合征最常见的母体症状有体 重增加、水肿（80%100% ）、高血压（57%78% ）、蛋 白尿（20%56%
5、）、严重的母体并发症包括肺水肿，发生 率为 21.4% ；胎死宫内发生率为 5 6 % 2 。其他的临床表现还包括母体轻度贫血和血液稀释、尿酸或肌酐升高、轻微肝 酶升高、少尿、头痛或视物模糊等 3。临床特点为症状的 多样性，母体症状与胎儿胎盘水肿相关，多个器官可受累， 但在病情进展过程中各器官的情况差异较大 3 。根据引起 胎儿水肿的病因不同，胎儿除水肿外还可以出现其他与病因 相关的症状，最常见的是胎儿合并多鞘膜腔积液或其他部位 的畸形，羊水量的异常、胎儿贫血或胎儿生长受限也可伴随 出现，严重时可以导致胎儿心脏衰竭。 在我国广东等南方 地区，地中海贫血高发，周杨、涂新枝等 5-6 分别报道了
6、由a地中海贫血纯合子导致的 Bart's水肿胎儿并发镜像综合 征的相关研究，妊娠晚期胎儿a-珠蛋白链合成障碍，组织缺氧导致胎儿水肿，其发病时间多在妊娠晚期 2834周之间。 母体的临床表现除了水肿、高血压、不同程度的蛋白尿或低 蛋白血症外，突出的表现为急性心力衰竭、肺水肿、胸水、 腹水的发生率增加，提示后续的治疗过程中纠正低蛋白血症、 严格控制液体入量和及时终止妊娠的重要性。 我院报道的 5 例镜像综合征患者中，围产儿均死亡，多数病例见到胎盘 / 胎儿体质量比值的显著升高，胎盘病理显示绒毛水肿、绒毛 间隙纤维素的沉积，还有 1 例罕见的胎儿肾上腺神经母细胞 瘤转移至胎盘。在终止妊娠后平
7、均 17.4 d （330 d ）母体 的症状可完全缓解 3。近期我院收治的 1 例停经 29 2 周、 下肢水肿11 d，加重3 d、超声提示胎儿畸形的孕妇，入院 时血压 122/82 mmHg ，双下肢及会阴部严重水肿， B 超显示 胎儿心包积液、 右肾上极无回声 4.2 cm X 3.5 cm x 2.2 内 可见分隔，胎盘回声细密增强增厚约 11.3 cm ，内可见 2 个 低回声区大者约 3.9 cm X 4.1 cm x 3.2 cm与胎盘分界清，内 未见流动，彩色多普勒超声未见明显血流信号，脐动脉 S/D 3.94 ，胎儿大脑中动脉峰值流速 69.7 cm/s 。检验母体 Rh
8、血 型阳性、 TORCH 及微小病毒 B19 指标均阴性、狼疮及心 磷脂抗体阴性、 血红蛋白含量 111 g/L 、红细胞比容 32.4% 、 肌酐98卩mol/L、尿酸692卩mol/L、白蛋白24.1 g/L。入院 后患者血小板、血红蛋白、血清白蛋白进行性下降，病情进 行性加重，经充分知情同意放弃该胎儿，行利凡诺引产分娩 一女死婴，体重 1 380 g ，孕妇腹膨隆，胎盘水肿明显，胎 盘重 1 800 g ，病理显示胎盘组织充血、水肿、局灶纤维素 性坏死。产后第 4 天会阴水肿明显减退， 血压 126/84 mmHg ， 出院。该患者及家属拒绝行胎儿染色体检查及尸检，根据已 有的临床资料不
9、除外胎儿肿瘤的可能性。该患者诊治的过程 中，充分体现了镜像综合征与子痫前期的不同之处，包括患 者的血压正常、红细胞比容降低、胎盘显著增厚以及胎盘 / 胎儿体质量的比值显著升高达 130.4% 。 但是，临床上将镜 像综合征和子痫前期进行鉴别常常很困难，以下几点有助于 二者的鉴别诊断 2， 7：(1)镜像综合征的发病时间与胎儿 水肿的出现时间有关，最早报道的镜像综合征发病时间为妊娠 16 周，然而子痫前期的确诊在妊娠 20 周后；(2) 子痫前期 患者临床表现为血液浓缩，但是镜像综合征患者则表现为血 液稀释和贫血； (3) 胎盘与胎儿的质量比值显著升高， 这是镜 像综合征的特异表现，但在子痫前期
10、患者中很少出现； (4) 子痫前期的疾病进展通常表现为整体的恶化，可同时累及不 同的靶器官，然而镜像综合征患者的临床表现差别很大，症 状表现不平行或不典型的进展； (5) 当胎儿死亡或胎儿水肿 改善后，镜像综合征中母体的症状可逆转。但有时并不能将 二者截然分开，尤其是入院较晚、病情进展严重，甚至出现 肝肾等脏器功能损害时，实际上患者可能处于由镜像综合征 向子痫前期发展的过程中。 三、病生理机制 目前有证据证 明，在子痫前期的发病过程中，滋养细胞侵入螺旋动脉的故 障引起胎盘低灌注，这表明在疾病的发展中血管基因参与调 节，并且检测到可溶性血管内皮生成因子受体 1(sFlt-1) 水平 上升和胎盘生
11、长因子( PLGF )水平下降， sFlt-1/PLGF 二者 比值可作为预测子痫前期发病及判断母儿预后的指标8-9 。而关于镜像综合征确切的病生理基础并不清楚，有学者分析 和探讨了抗血管生成因子在其中的参与作用。最近的研究指 出，血管性和血管生成抑制因子之间的失衡，在镜像综合征 的发病中发挥着重要的作用。在因感染细小病毒、巨细胞病 毒和双胎输血综合征引起的镜像综合症病例中，均发现 sFlt-1 的水平显著升高 10-11 。亦有学者报道 ,不管是何种 因素引起的镜像综合征，母体 PLGF 水平较低，而 sFlt-1 水 平较高，与子痫前期的检测结果类似，并推断胎盘水肿引起 的绒毛膜损伤与血管
12、生成因子、抗血管生成因子之间的不平 衡有直接关系，最终导致血管基底层的功能丧失，出现镜像 综合征 4。该现象可能对预后有提示，即水肿胎儿的确诊 将置母体于子痫前期发病的风险中。 Goa 等11 报道了 1 例由细小病毒 B19 引起的镜像综合征病例，母体血中 sFlt-1 水平升高且 PlGF 水平下降，变化规律与子痫前期相似。在 胎儿宫内输血治疗后， sFlt-1/PlGF 的比值立即下降， 并伴随 着母体及胎儿症状的缓解。结果提示 sFlt-1/PlGF 的比值可 能有助于预测镜像综合征患者在胎儿接受治疗后的病程进 展。美国加州大学的研究结果也证实了胎儿水肿与子痫前期 发病的高风险相关 (
13、调整 OR 2.33 ，95% 置信区间 1.42-3.82) ， 恰如文题所言的“镜像综合征 -胎儿水肿引申的诊断”，对于由 胎儿水肿引发的镜像综合征患者中应高度重视子痫前期发 病的可能性，在积极寻找导致胎儿水肿的病因时应同时密切 关注母体并发症尤其是子痫前期发病及相应脏器功能损害 的临床表现，以期最大程度的改善母儿结局。 此外，镜像 综合征的发生可能与人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin ，hCG) 水平过高相关。 多胎妊娠发生镜像综合 征者双侧卵巢因过度刺激增大并呈囊性改变，分泌 hCG 水 平过高，且单绒毛膜双胎发生镜像综合征者 hCG 水平较
14、不发生者显著升高12 。Mizrahi-Arnaud 等13 报道了 1例镜像综合征 ,分娩时母血 hCG 显著增高达 506 320 U/L（ 正常值5 00015 000 U/L）,产后5 d恢复至2 512 U/L。亦有文献报道镜像综合征患者中出现甲状腺功能减退 3，在水 肿的胎儿娩出后 FT4 和 TSH 恢复正常，提示二者间的相关 性，尽管它并不是因果关系。母体血清中甲状腺激素水平的 下降伴随 TSH 的升高被发现与子痫前期或子痫的严重程度 有关，该甲状腺功能的变化可能是继发于子痫前期-子痫诱发的下丘脑 -垂体 -甲状腺轴的功能失调。 上述临床指标的变化， 提醒临床医师对于可疑镜像综
15、合征的患者应注意进行 hCG 水平和甲状腺功能的检测，以期发现其间的关联性。四、诊断及预后 对于镜像综合征患者，母体的症状与胎儿症状 密切相关，表现为：胎儿水肿与母体水肿相继出现，大部分 患者在发生胎儿水肿 1 周内出现母体症状，而胎儿首发症状 通常发生在孕 1634 周；母体症状随胎儿疾病的进展而加 重 2。文献报道，对于可以治疗的胎儿水肿进行针对病因 的宫内治疗，如双胎输血综合征进行介入治疗或者选择性减 胎、对贫血的胎儿进行宫内输血、多鞘膜腔积液的胎儿进行 引流，待胎儿水肿缓解或水肿胎儿死亡后，母体症状可得到 良好的逆转 2,10-11 。因此，对于镜像综合征的患者，查 找胎儿水肿的病因，
16、并判断是否可以进行有效的宫内治疗是 关系母儿预后的关键问题。而对于无法进行宫内治疗且胎儿、 母体疾病进展威胁母儿生命时，则需要及时终止妊娠。 分 娩方式需综合考虑患者及胎儿情况，镜像综合征本身不是剖 宫产的指征。有研究表明镜像综合征患者产后出血率明显升 高3,5-6 ，胎盘因素是此类患者发生产后出血的主要原因， 而全身多器官的受累、产妇水肿等都可能导致宫缩乏力，加 重产后出血。同时需要关注该综合征患者的低蛋白血症状态， 在积极纠正低蛋白血症基础上给予利尿治疗、并严格控制液 体的入量 ,特别是在产后 ,以减少心衰、肺水肿及其他严重并 发症的发生 5-6 。总体来讲，母体预后良好，在胎儿水肿 治疗
17、后、胎儿死亡或者终止妊娠后，母体症状可以迅速好转 或消失。目前，尚无孕妇死亡的报道，但该类患者胎儿的预 后较差，随时可能发生胎死宫内、死产或早期新生儿死亡， 有报道胎死宫内的发生率可达 50% 左右 2,4 ，而我院报道 的5 例围产儿均死亡 3。 综上所述，镜像综合征是一种 少见的疾病，多种病因可引起胎儿或胎盘水肿，从而引起母 体发生水肿以及类似子痫前期的症状。目前，胎儿、胎盘水 肿与母体症状之间的关系、病理生理学过程尚不清楚，镜像 综合征与子痫前期的鉴别诊断也较为困难，其胎儿和母体症 状多呈现多样性和不典型性，因此，往往被临床医师忽视。 胎儿或胎盘及母体水肿、 胎盘 /胎儿质量比值的升高、
18、 母体的 血液稀释以及病情发展的不均衡是镜像综合征显著的临床 特点，这些临床特点有助于临床医生认识此种疾病，并进一 步寻找胎儿水肿的病因，判断是否有宫内治疗的价值和机会。 如果宫内治疗成功，母儿症状可迅速好转；而当胎儿疾病难 以治疗时，应评价母儿状态，必要时终止妊娠，并预防产后 出血的发生。 总之，当胎儿、 胎盘、母体有一方出现水肿时， 应关注另外两方的情况，早期发现镜像综合征的存在，尽早 作出判断和治疗，有助于改善母儿预后。参考文献 1 O'Driscoll DT.A fluid retention syndrome associated with severe iso-immuni
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