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1、不溶性微粒检查操作规程1. 目的：建立一个测定不溶性微粒检查方法。2. 范围：适用于所有需测定不溶性微粒的样品。3. 责任：质检科检验员对实施本规程负责。4. 程序4.1 原理4.1.1 本法系在可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注射剂中的不溶性微粒的大小及数量。4.1.2 本法包括光阻法和显微计数法。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，应符合规定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。4.1.3 光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时溶液产生气泡的注射剂。对于黏度过高，采用
2、两种都无法测定的注射液，可用适宜的溶剂经适量稀释后测定。4.2 试验环境及检测4.2.1 试验操作环境应不得引入微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本规程所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于 1.0 m的微孔滤膜滤过。4.2.2 取微粒检查用水（或其他适宜溶剂）50ml，按相应检查法项下规定的方法测定。光阻法要求每 10ml中含 10m以上的不溶性微粒应在 10粒以下，含 25m以上的不溶性微粒应在 2粒以下。显微计数法要求每 50ml中含 10m以上的不溶性微粒应在 20粒以下，含25m以上的不溶性微粒应在5粒以下。否则表明微粒检
3、查用水（或其他适宜溶剂）、玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。4.3 光阻法当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此传感器庶输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积简成正比，光阻法检查注射剂中不溶性微粒即依据此原理。4.3.1 对仪器的一般要求4.3.1.1 仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。4.3.1.2 测量粒径范围为 250m，检测微粒浓度为 05000个/ml 。4.3.2 仪器的校正与检定所用仪器应至少每 6个月校正一次。4.3.2.1 取样体积待仪器稳定后，取多于取样体积的微
4、粒检查用水置于取样杯中，称定重量，通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后，再次称定重量。以两次称定的重量之差计算取样体积。连续测定3次，每次测得体积与量取体积的差应在± 5%以内。测定体积的平均值与量取体积的差应在± 3%以内。也可采用其他适宜的方法校正，结果应符合上述规定。4.3.2.2 微粒计数取相对标准偏差不大于 5%，平均粒径为 10m或25m的标准粒子，制成每 1ml中含 1000 1500微粒数的悬浮液，超声处理（80120W）30秒脱气或静置适当时间脱气，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀，依法测定3次，第一次数据不计，后两次测定结果的平均值与已知粒子数之
5、差应在±20%以内。4.3.2.3 传感器分辨率取相对标准偏差不大于5%，平均粒径为 10m的标准粒子（均值粒径的标准差应不大于1m），制成每 1ml中含 1000 1500微粒数的悬浮液，超声处理（ 80120W）30秒脱气或静置适当时间脱气，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀（避免气泡产生），依法测定 10m和 12m两个通道的粒子数，使得两个通道的差值计数与10m通道累计计数之比应不小于68%。若校正结果不符合规定，应重新调试仪器后再次进行校正，符合规定后方可使用。注：如所使用仪器附有自检软件，可进行自检。4.3.3 检查法除另有规定外，取供试品，用水将容器外壁洗净，小心翻转 20
6、次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯，再将供试品溶液倒入取样杯中，超声处理（ 80120W）30 秒脱气或静置适当时间脱气， 置于取样器上（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌）。开启搅拌或手动缓缓转动，使溶液均匀（避免气泡产生），依法测定至少 3 次，每次取样应不少于 5ml，记录数据；另取至少 2 个供试品，同法测定。每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算。4.3.4 结果判定标示装量为 100ml或100ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每 1ml中含 10m以上的微粒不得过 25粒，含 25m以上的微粒不得过 3粒。4.
7、4 显微计数法4.4.1 对仪器的一般要求4.4.1.1 仪器通常包括层流净化台、显微镜、微孔滤膜及其滤器、平皿等。4.4.1.2 层流净化台高效空气过滤器孔径 0.45 m气流方向由里向外，应定期检查风速及净化台上空气中的微粒数。4.4.1.3 显微镜双筒大视野显微镜，目镜内附标定的测微尺（每格0.05 0.1mm）坐标轴前后、左右移动范围均应大于30mm，显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。检测时放大100倍。4.4.1.4 微孔滤膜白色，孔径 0.45 m、直径 25mm或13mm，一面印有间隔 3mm的格栅；膜上如有 10m以上的不溶性微粒，应在5粒以下，并不得有
8、25m以上的微粒，必要时，可用微粒检查用水冲洗使符合要求。4.4.2 检查前的准备试验环境检测符合规定后，在层流净化台上将滤器用微粒检查用水（或其他适宜溶剂）冲洗至洁净，用平头无齿镊子夹取测定用滤膜，用微粒检查用水 （或其他适宜溶剂）冲洗后，置滤器托架上；固定滤器，倒置，反复用微粒检查用水（或其他适宜溶剂）冲洗滤器内壁，沥干后安装在抽滤瓶上，备用。4.4.3 检查法除另有规定外，取供试品，用水将容器外壁洗净，在层流净化台上小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法抽取或量取供试品溶液25ml，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器（滤膜直径25mm）中。静置 1分钟，缓缓抽滤至滤膜近干，再用微粒检查用水 25ml，沿滤器内壁缓缓注入，洗涤并抽滤至滤膜近干，然后用平头镊子将滤膜移置平皿上（必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整），微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上。调好入射光，放大100倍进行显微测量，调节显微镜至滤膜格栅清晰，移动坐标轴，分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10m和25m的微粒数。4.4.4 结果判定标示装量为100ml 或 100ml 以上的静脉用注射液除另有规定外，每1ml 中含10m以上的微粒不得过12 粒，含25m以上的微粒不得过2 粒。