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1、从抗凝机制的角度理解和 选用抗凝药物,L.CN.MKT.10.2017.4024,Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,抗凝药物的治疗靶点,抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全,普通肝素,VKA,低分子肝素,静脉间接Xa抑制剂,口服IIa抑制剂,口服Xa抑制剂,抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化,目前临床常用抗凝药物,第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年，为临床房颤患者卒中预防
2、提供新选择,NOAC适应症获批历程,2013,2012,2014,2015,2011,2010,利伐沙班,中国SPAF适应症,达比加群酯,阿哌沙班,中国房颤卒中预防适应症,中国髋膝关节置换术后VTE预防,中国髋膝关节置换术后VTE预防,2009,NOAC：新型口服抗凝药,中国DVTx适应症,2016,2017,中国PE适应症,中国DVTx/PE适应症,药物吸收,给药方式,注意事项,目录,a因子抑制剂和IIa因子抑制剂*,*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物,NOAC的作用靶点不同,a和a因子作用靶点不同,a因子抑制剂,a因子抑制剂,强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂通过特异性阻挡凝血酶活性发挥
3、抗栓作用,抑制各种状态的Xa因子，减少凝血酶的生成保留已形成的凝血酶，以维持正常的止血功能对凝血酶凝血以外的其他功能影响较小,抑制Xa和IIa有何不同？,干预Xa因子较干预IIa因子：更高效,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa因子 门控因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶原,凝血酶,Xa是共同凝血途径的第一步，是凝血瀑布中的关键因子扩增的主要位点抑制1分子的Xa因子相当于抑制1000分子的IIa因子,摘自Spyropoulos 2007,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa因子 门控因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶原,凝血酶
4、,摘自Spyropoulos 2007,干预Xa因子不影响生理性止血,已经形成的凝血酶可发挥正常的生理性止血的作用,Xa因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则不会造成撤药后凝血酶生成的反跳,IIa因子抑制剂,Xa因子抑制剂,Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83,a因子抑制剂同时干预PC系统的活化,Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83,PC：蛋白CTM：血栓调节蛋白,Xa因子抑制剂的功能具有特异性不会干预PC系统的内皮保护、抗炎、抗细胞凋亡等作用,FIIa介导活化的APC具有多种保护作用,Thromb Haemost
5、 2014; 111: 625633,内皮完整,内皮保护FIIa介导的PAR-1活化，保持屏障的通透性稳定内皮细胞骨架，保持血管完整性,抗炎减少促炎细胞因子（IL-6、IL-8、IL-1和TNF-）表达减少白细胞粘附和渗透减少血管粘附分子表达减少白细胞组织因子表达上调抗炎性细胞因子IL-10,抗细胞凋亡下调促细胞凋亡基因表达上调抗细胞凋亡基因表达,PAR1裂解活化,PC被FIIa-TM-EPCR复合物活化为APC,APC促使FVIIIa和FVa失活,EPCR：内皮细胞蛋白C受体APC：活化蛋白CPAR1：蛋白酶活化受体1,Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗,Esmon CT Thromb Haem
6、ost 2008;(Suppl.):49,抑制a因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，a因子具有更宽的血药浓度范围,药物吸收,给药方式,注意事项,NOACs的药理学特性药物吸收,Lancet. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市,利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子,利伐沙班生物利用度高，10mg口服后生物利用度100%，15mg/20mg生物利用度66%（与食物同服可增加生物利用度，100%）,筛选2
7、00000种化合物，将5种主导化合物确定为改良的起点，通过对化学结构进行优化，发现一种对Xa因子高效抑制的化合物BAY 59-7939 （利伐沙班），其对Xa因子具有高度选择性且吸收极佳,Roehrig,et al.2005;Perzborn,et al.2011,由于达比加群生物利用度低一旦其吸收和排泄受到影响，对血浆浓度影响较大,达比加群为前体药物，生物利用度低,达比加群的研发过程中的IIa因子抑制剂亲水性强，难以吸收，为了改善这一特性，用正己氨基甲酸酯基团置换了原来苯甲醚基团的H，从亲水性变成了亲脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低,Drug Metab Dispos. 2008 Feb;
8、36(2)_386-99.,制剂差异导致胃肠道不良反应不同,成分：甲磺酸达比加群酯制剂：胶囊（酒石酸颗粒）,酸性环境溶解吸收,酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜,无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少,成分：利伐沙班制剂：片剂,不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内pH变化的影响,BLOOD, 2012 ,119(13):3016-3023.J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217233.Clin Pharmacokinet (2014) 53:116.,R110,胃内pH值对NOAC的影响,当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，达比加群血药浓度时
9、间曲线下面积出现大约30%的下降。利伐沙班与奥美拉唑联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC;,药物吸收,给药方式,注意事项,NOACs的药理学特性代谢及清除,Lancet. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市,不同NOAC肾脏代谢比例不同,Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):
10、625-51.,达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,艾多沙班,临床I期：肾功能损害对利伐沙班的PK/PD的影响,肾脏清除能力随肾损害程度的加重而下降对PD的影响反映了对PK的影响轻度、中度肾损害患者可参加临床II 期和临床III 期试验,Data from Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712.,0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,时间 (小时),利伐沙班血浆浓度(g/L),时间 (小
11、时),凝血酶原时间(与基线相比改变的倍数),0,4,8,12,16,20,24,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,利伐沙班 10mg,Time after administration (hours),中度肾功能不全患者：选择利伐沙班15mg OD,血药浓度 (g/L),中度肾功能不全AF患者(CrCl3049 mL/min) 15 mg OD和20 mg OD (正常或轻度肾功能不全AF患者)暴露量相似,Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):675686.,IIa因子抑制剂较Xa因子抑制剂用于肾功能不全患者AUC的增加更明显,备注
12、： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较. 依度沙班数据目前不可用.,Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3.Dabigatran SmPC,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同,EHRA 2015 update,肾功能损害患者利伐沙班用药指导,轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整,利伐沙班说明书,(VTEx：VTE治疗； SPAF：房颤卒中预防；VTEp：VTE预防）,
13、NOAC在合并CKD患者的使用,监测： 长期服用NOAC，严密监测肾功能，至少一年一次； CKDIII期（30-60ml/min）每6个月一次，如遇到可能影响肾功能的急性疾病，如感染、心衰等需随时监测此外，老年和服用达比加群的患者需重点关注CKD IV期（30ml/min）每3个月监测一次 药物选择轻中度CKD的患者，NOAC和华法林风险获益相似CKD III期以上的患者达比加群不做首选透析患者不建议使用NOAC,中华心血管病杂志2014年5月第42卷第5期,肝功能损害对利伐沙班PK/PD的影响,轻度肝功能损害与健康人相比，对PK/PD 无相关影响中度肝功能损害可能与凝血障碍有关PT延长Cma
14、x和AUC增加通过影响PD从而影响PKPT中等程度的延长,Data from Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.,肝功能损害患者利伐沙班推荐剂量,http:/www.X AG et al.Thromb Haemost，2012，108(5)：876-86,轻度肝功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整,(VTEx：VTE治疗； SPAF：房颤卒中预防；VTEp：VTE预防）,Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.,Cmax 在体重
15、50 kg的个体中的变化无临床相关性,年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性,1.2,年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响,160,120,60,40,高龄,儿童,低体重,性别,老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量；对于房颤卒中预防的高龄(75岁)的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次,尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童,无需调整剂量,极端体重(120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25)；对于房颤卒中预防的低体重患者，医师可根据患者的
16、情况，酌情使用15mg每日一次,利伐沙班说明书,高龄/儿童/低体重/不同性别患者利伐沙班的用药指导,仅供内部培训使用,用于非瓣膜房颤卒中预防的成年患者，对低体重和高龄（75岁）患者，医生可根据患者情况，酌情使用15mg每日一次,孕妇及哺乳期妇女利伐沙班用药指导,利伐沙班说明书,尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究,仅供内部培训使用,药物吸收,给药方式,注意事项,代谢/排泄途径,1,2,3,4,药代动力学,药效学,安全性,依从性,NOACs给药方式不同的原因是基于II期临床研究结果，并综合考虑以上五方面因素：,新型口服抗凝药物给药方式的选择,5,有效性,NOAC 长期抗凝治疗
17、给药频率的选择,利伐沙班一日一次给药剂量依赖性抑制凝血酶生成可达到24小时,ETP, 内源性凝血酶能力.,Adapted from Harder S et al. Blood 2003;102:A3003.,健康志愿者,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,ETP-峰值 (胶原),0,20,40,60,80,100,时间 (小时),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,ETP-峰值 (组织因子),0,20,40,60,80,100,时间 (小时),30 mg 利伐沙班 (n = 8),5 mg 利伐沙班 (n = 8),安慰剂 (n = 8),内
18、源性凝血途径,外源性凝血途径,22,24,81%房颤患者倾向于一天一次使用抗凝药物,欧洲调研: 1507名有房颤的患者,Zamorano JL,et al.presented at ESC 2012; Bakhai A,et al.BMC Cardiovasc Disord.2013;13:108117,N=32634Vs 达比加群(HR 0.64, 95% CI 0.620.67) Vs 华法林 (HR 0.62, 95% CI 0.590.64),持续治疗：相邻两次的药物处方时间间隔未60天患者接受利伐沙班、达比加群和华法林治疗随访平均时间分别为329、482和454天,口服抗凝药持续治疗
19、情况,PLoS One. 2016 Jun 21;11(6):e0157769.,利伐沙班持续治疗率显著高于达比加群和华法林,药物吸收,给药方式,注意事项,代谢/排泄途径,H. Heidbuchel,et al.Europace 2015,禁止与NOACs联合使用的药物,禁止合用,可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,H. Heidbuchel,et al.Europace 2015,NOACs与常见药物的联合使用,禁止合用,可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换,http:/www.X AG et al.Th
20、romb Haemost，2012，108(5)：876-86,*：2013 EHRA（欧洲心律协会）临床实践指南推荐：INR2.0时，开始利伐沙班治疗,说明书及专家共识对利伐沙班与VKA相互转换的推荐,利伐沙班与非口服抗凝药的转换,http:/www.X AG et al.Thromb Haemost，2012，108(5)：876-86,说明书及专家共识对利伐沙班与非口服抗凝药物相互转换的推荐,利伐沙班使用禁忌,对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤等除从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH）剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素、肝素衍生物、口服抗凝剂等伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者孕妇及哺乳期妇女,利伐沙班说明书,谢 谢！,L.CN.MA.03.2018.5468,