临床试验设计.docx

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1、第七讲 临床试验设计在这一讲中，我们将要讨论的是临床试验的设计。20 世纪最重要的科学成果是运用科学方法揭示自然的奥秘。用这种方法，我们可以对上个世纪遗留的科学问题找到答案。科学方法的应用需要对一些自然现象提出问题。一旦我们提出问题，下一步就是提出一个假设，假设能够解释该现象存在的原因。当你有了一个假设后，你就可以进行下一步：提出一个问题能够证实该假设。然后我们可以进行到最重要的一步：制左一个最适宜的试验设计去回答这个问题。针对问题我们主要有三类设计方式。 第一个类型是描述性试验。 这类试验主要是形成假 设。 它并不答复任何问题。第二类是分析性或观察性试验，借此我们试图建立原因和结果之 间的联

2、 系。第三类，这也许是我们将花费时间最多的一种类型，是实验性试验，我们将通过它证明有效性和平安性。这横断面研究也有一些缺点：受试者选择偏倚。研究的群体真的具有代表性吗？真的随机吗？受试者的回应也是一个问题。如果受试者没有充分的回应，可能是该人群不能代表所要研究的人群。缺乏受试者的合作会破坏在一个人群中决定特殊问题出现或缺失的研究的设计和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回应率。在这些研究类型中不总张幻灯片显示的是通常意义上临床研究的各种类型：科学性试验，观察性试验和实验性试验。这是根据研究者在试验中采取的行动划分的。我们或者观察自然状态以发现一些联系，或对发生的事情进行描述，或者采取干预行动

3、，这种情况我们称为实验性研究。观察性试验又可被分成两种：描述性的和分析或解释性的。描述性试验。例如：病例报告，系列病例报告，横断而研究，调査研究，主要是描述自然的状态。这种类型的研究的重要性在于，我们对人类疾病认识的大局部信息来源于此。分析或解释性试验。基于生物统讣学的应用，我们可以在危险因子和疾病的关系上找 到答 案。它们可以是病例对照研究，队列研究，或者是自然性实验。最后，实验性试验。 期间，研 究者主动干预试图改变疾病的过程，试图了解治疗措施是否有效和平安。这类试验 也可分成两 大组，即临床试验和荟萃分析。 在本次讲座的最后局部我们将简要讨论它们在方 法学上的优劣。描述性试验对形成假设很

4、有用处。它们不会给你肯泄的答案，但它们简单易行，费用低, 基本上能够提供关于人类疾病特征、医师的个人经验、无法解释的现象以及创新的治疗方法等的大局部信息。这些试验不能用来建立因果关系；然而，我们所拥有的大局部有关人类疾病的信息都来自该类试验。最常见的描述性试验的类型在幻灯片中说明。病例报告通常是了解一种新疾病的开始。 举 一个很好的例子，自有关 AIDS 的第一份报告，我们从孤立的病例描述中开始了解了该疾 病。临 床系列病例报告通常来自医院记录的回忆，我们从其中寻找接受过治疗的患有某一特 立疾病病 人的信息。最后，我们可以进行人群研究和调査研究。我们可以通过不同类型的研究得到不同疾病特点的信息

5、。分析性试验是不同的情况。在这些试验中，我们采用科学方法和统讣学方法去寻找不同 疾 病的病因，病原学，预后，更好的诊断方法或试验性的治疗。此时，研究者以观察自然状 态为 主，而不是去控制治疗。我们不分配被观察的对象。我们可以回忆过去，在这种情况属 于病例 对照研究，或可以研究现在，它属于横断而研究，或者可以向前观察，即队列研究。 Meta 分析 荟萃分析主要比拟暴露与非暴露在特左危险因子下的群体，使用统il ?学方法以建 立可能的因果联系。病例对照研究，作为分析性试验的一局部，是从疾病出发来看危险因子。 我们由患 有疾病的病人找出有可比性的对照组， 回忆过去以了解是否曾暴需于某些危险因 子。它

6、由病例， 即患病的人开始，从疾病向后寻找到危险因子。对照组和研究组来自同一 人群，我们试图确立 这两组人中有或无危险因子。这种联系由统计学中比数比 OR决泄。 如果比数比大于1,我 们可肯泄有联系。如果比数比小于 1，那么没有这种联系。病例对照研究的优点是什么 ?这类研究是有效率的，它们用一相对容易的方法收集病例， 我们可以用它来研究那些不常发生的疾病。病例对照研究没有队列研究存在的问题，因为它 不必 等待数年才能得到答案。答案可以很快被发现。它对研究少见疾病特别有用，尤其是对 建立有 关问题起因的假设。这类研究花费少，但是它们有一些缺点劣势。首先，有时很难 保证在 病例和对照之间有可比性。因

7、为是回忆性观察，所以有时在确实保两个组暴露的可 比性上出现 困难。可能需要多个对照人群来验证观察结果是该研究的另外一个问题。在队列研究中，我们采用相反的方法。我们从危险因子出发到疾病。我们选择一个眾露 在 危险因子中的人群，然后跟踪这个人群前瞻性，有时需数年。在最后，我们评估结果。 我 们试着去确左是否那些疑露于危险因子中的人群比未被暴露人群有更高的发病率。时常是 研究 开始数年才能得到结果。这些试验较病例对照研究花费高。在这个试验类型中联系由统 计关系 中的相对危险决左。正如病例对照研究一样，在队列研究中，如果有肯述的联系，相 对危险度 必定大于 1。队列研究有它们的优点。 因为群体从开始就

8、被跟踪， 所以眾谿的数据 能更容易获得。 研究将会显示谁被眾需和谁没有。队列研究较病例对照研究更充分，虽然他们也有一些缺点劣势。首先，在选择队列方而 可能有选择偏倚。队列研究的另一主要问题是失访的重要影响。因为许多受试者在队列研究中失防。它还有一个问题是在研究期间受试者的特性可能有所改变。也许某些曾眾露于危险 因子中的人改变了他们的行为而不再疑露任危险因子下。或在研究初期未尿露在危险因子下的人在研究期间疑露于危险因子中。此外，诊断标准或方法方面的改变也可以导致监测偏倚。因为科学的进步，我们可能有一个新的检验来诊断在队列研究期间出现的疾病，由此可能完全改变我们在研究中使用的入选或排除受试者的标准

9、。 这类研究最重要的问题是它们需要数 年才能完成。 相比于病例对照研究它们通常很昂贵。这张幻灯片比拟了病例对照研究和队列研究。病例对照研究是回忆性的，而队列研究是前瞻的。所用的判立指标在病例对照研究中是比数比 (OR), 而在队列研究中是相对风险度。病例对照研究花费较低，队列研究花费较髙。病例对照研究所需样本较少，队列研究所需样本较大。最后，病例对照研究是从效果到起因，而队列研究是从起因到效果。横断而研究或患病率研究的描述性比分析更强。在这个类型的研究中，我们注重现在。我们不前瞻或回忆。建立一个尿露于特泄的危险因子中的总体，而且根据结果的有无对人群进行分类，尝试决立异常的流行程度。其次要目标可

10、包括决泄这二组中存在什么危险因子。这类研究时常继之以另一个病例对照研究，因此它们通常被视为病例对照研究的种源研究 , 在病例对照 研究的根底上我们就能根据统讣分析而试图左是否危险因子和疾病之间有联系。横断而研究的优势 : 它们有效率； 所有的信息可以马上收集到： 你不须为一个回应等候 数年。 横断而研究可以在不同时间点上被重复，综合这些结果可确左疾病的表现特点。是 能确左时间 次序关系。是否眾谿发生在问题岀现以前还是以后总是有争议的。这是个在这些研究类型中未能处理的问题。我们将在这儿结束。下而将讨论实验性研究。在这类研究中，研究者将对受试者进行主 动 性干预以解释未解决的问题。临床试验设计 (

11、2)上一节，我们讨论了观察性试验，在这些试验中，研究人员充当了一个被动的角色：观 察 发生的现象并努力理解这些现象的本质。本节我们将讨论实验性研究，研究中研究人员要 主动 对受试者进行干预并且测定其效果。实验性试验是评价新治疗方法之有效性的最有力的 工具。 它们通过测左试验组和对照组的有效性来比拟疾病的后果、病因及病原。随机双盲对照临床试验是临床研究的金标准。这类试验对上个世纪的科学有重要影响。 在 医学上通过应用科学的方法，我们已从以判断为根底的医学开展到循证医学。第一个尝 试进 行的临床试验是在1747年，由一划英国海军军医 James Lindt博士进行。他发现一些水 手得了坏 血病，想

12、找到一个好的治疗方法。他挑选了 12个水手并将他们分成 6个组。他对 不同的组采用 不同的治疗方法；一些人接受海水治疗：一些人用洒精：还有一些用柠檬汁。研究结果是服用柠檬汁的水手不得坏血病。然而， Lindt 得出的结论却是治疗坏血病的方法 是新鲜的空气。你可 能奇怪他得出的结论为什么不是水果预防坏血病。原因是那时候的医学是以判断为根底而且普遍的看法是新鲜空气是坏血病的治疗方法。这使我们了解了那时科学 方法怎样的不受重视。1931年,Amberson发表了第一个随机化试验比拟了抚慰剂与 sanocrisina治疗肺结核病。 十 五年后， Austin Bradford Hill 在英国文献中发

13、表了被认为是第一个现代临床试验。试验中 他比拟 了链靈素与抚慰剂对肺结核的治疗。五年后在美国，Robert Austrian发表了美国第一个临床试验文献。该试验描述了青廉素在肺炎球菌肺炎中的疗效。我们如何对临床试验进行分类？我们可以依照不同的特性、参加研究的中心的数量、对 照 组、是否随机、是否盲法或形式对它们分类。如果试验依照参加中心被分类，试验可以是 单中 心研究或是多中心研究。还有医学其他的标准，例如本国研究或国际研究。如何选择对照组？可以不选择对照组，那么就是非对照性研究。可以采用历史对照，选 择 相同疾病的受试者，把过去治疗过的患者与现在正接受治疗的受试者比拟作为历史对照。 许多 人

14、认为使用历史对照这个设计就像没有对照。为什么会这样？历史对照很难评估，或很 难与目 前的受试者进行比拟。 它要求我们假左受试者使用的是同一诊断标准或按同样的标准 接受治疗。 因此很难确保二组之间的可比性。 同期对照是对照组的最常用的形式， 用这种形 式比拟两个组， 对它们同时进行治疗，可以保证两组接受治疗的标准相同。也可采用自身对 照，在这种对照中 每个受试者作为他或她自己的对照。显然，这是一个需要一些特殊条件才 可采用的形式。随机化。我们如何将受试者分配到不同的试验组中？非随机化的试验是可能的。在这种 情 况下，由研究者决左受试者将接受哪一种治疗。受试者可以依照研究者的决立被分配在 A 或

15、B 治疗组。可以用一个简单的随机化方法。例如投掷硬币或用一个统计图表决左某一受试者接受哪一种治疗。在一个平衡或分层的随机化中，参与研究的不同中心里不同的治疗组的分布均是平衡的。在一个集中的随机化试验中，进入全球的任何一个中心的每个新的受试者依照单一的标准或统计图表被分配。设盲的方法是临床试验分类的另一个重要指标。我们可以进行开放的或非盲临床研究，在一些情况下这可能是必须的。例如，对一个外科手术设盲是很困难的：受试者或接受手术或不接受。我们可使用单盲，既受试者不知道他或她正在接受的是何种治疗，但是研究者确实知道正在给予哪一种治疗。我们可使用双盲，即受试者或研究者都不知道采用的是哪知治疗方法。我们

16、甚至可以使用双盲双模拟设计。当各治疗组使用不同形式的药物时，双盲双 模拟设计是一 个很有用的设盲方法。如果英中一组接受静脉药物，而列一组接受口服药物 , 那么开使用静脉抚慰 剂或口服抚慰剂维护盲法。两组病人都接受两种药物，一个以静脉形式一 个以口服形式，但此 时其中一个是活性药物另一是抚慰剂。试验的形式将是我们在这里讨论的最后一个话题。两组同时接受治疗的是平行组研究。 试 验也可采用用交叉设讣、析因设计或方差分析的方法进行设汁。让我们从平行组试验开 始。在 这种情况下，依照一些选入和排除标准选择受试人群。然后，受试者被随机分到两个 研究小组 中，治疗组 A 或治疗组 B 中的一个。然后比拟二个

17、组的结果。另外，二个治疗 方法的疗效可用 交叉设计进行比拟，我们选择受试人群，分配他们到不同治疗组，组A或组B。当两组治疗一段时间后， 受试者进入一个淸洗期， 然后用药反过来。 接受 B 治疗的组 将接受 A 治疗反之亦然。 在这种形式中，每个受试者成为他或她自身的对照。这个方法提供了最好的对照，也就是说每个受试者将会是其自己的对照。然而，这种设计有它的局限性。它不能够用在急性疾病中，而只能被用在慢性的稳主的疾病中，以确保该病在短时间内不会 改变，例如在接受组A和组B治疗的这段时间内。在析因设计中，有数个组，苴中的一个组是联合治疗。例如，第一和第二组可是治疗A 和治疗B,第三组是A+B,第四组

18、是抚慰剂。这使我们能够评价不同治疗间的协同作用。我想用几分钟讲讲 meta分析。Meta分析已经非常流行，因为通过利用临床试验库它增强了统计的效能。Meta分析融合了数个临床试验的结果并且对参加试验的所有受试者进行分析。从统计的角度来看， Meta 分析非常好，因为样本的大小和统汁效能都增加。但是，必须指岀这种方法存在一些缺点。首先，很难确保 Meta 分析中不同时期所有试验组都采用 了相同的诊断标 准，并且也很难确保个试验组都使用了同一标准的治疗。医学在变化、诊断标准也在改变，因而使所要分析的不同试验组很难具有同一性。Meta分析的另一重偏倚 是数据发表偏倚。我们总想报道阳性的结果， 总想报

19、道成功的研究， 阴性结果常常得不到不 报道或很少有报道。 所以， 如果对某种疾病已发表的试验进行 Meta分析，可能我们就只分 析了成功的研究，而这些试验并 不能完全代表拟研究的人群的整体。这张幻灯片展示了从描述性试验到分析性试验到实验性试验的试验效能。从排列中可看 岀， 描述性试验是最根本的。 它们提供应我们很多新疾病的信息。 它们很重要因为它们产生 了假设， 但不证明任何事。位于第二层的分析性试验告诉我们危险因素和疾病之间的联系。 这是一个非 常有效的统讣工具，用于证明危险因素和疾病之间的关系。最后是实验性试验，它位于金字塔的顶端，是我们所拥有的效能最大的设计。总之? 20 世纪发生了巨大改变。我们从以判断为根底的医学转为循证医学。为了做到这 一 点，我们运用科学方法揭示自然的奥秘。我们使用不同的科学试验解决不同的问题。描述 性试 验主要产生假设，分析性试验试图证明危险因子和疾病之间的联系，实验性试验是采用 主动的 干预方法，它是我们证明疗效的最有力的工具。谢谢你们的参与。