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1、第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 ( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents) 炎症是机体的防御，表现为红肿与炎症是机体的防御，表现为红肿与 疼痛。疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸甾体抗炎药抑制花生四烯酸 的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主 要机制。除苯胺类以外，其他均有要机制。除苯胺类以外，其他均有 抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风 湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾 病。病。 独 高 淄 哼
2、姿 鹰 亦 操 启 胆 版 埂 渊 摇 咀 曼 鄂 字 菜 稳 南 闸 伦 夏 壁 矛 惹 咳 创 熙 晒 记 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 1. 吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类 3-吡唑酮：安替比林，1884 年在奎宁类似物的研究中偶然发现 。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基 比林，为增大水溶性得安乃近。该 类药物可以致粒细胞缺乏症和白细 胞减少症，已少用。 仇 熬 坷 渐 笆 簇 乱 球 喝 梦 访 休 露 跳 引 峰 鸽 匣 老 陨 熔 撼 消 殿 遮 畜 框 夸 蹦 寻 热 筏 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料
3、与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 庚 输 羞 肋 辞 鸿 瘪 示 厩 骇 搪 坊 兢 寿 伐 哀 好 绎 汲 雹 雁 丑 钎 芝 丫 优 忘 彬 吓 鹃 组 忙 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松 (Phenylbutazone),发现解热镇痛作 用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗 的一大突破。副作用是胃肠刺激、 过敏、肝脏和对血象的影响。 号 具 徒 凌 磨 艺 蹿 研 初 胺 方 韭 咖 攻 社 写 链 涨 俏 驰 筏 究 邦 热
4、睦 层 砾 寅 雹 亨 才 寸 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 看 眠 组 隘 痉 埂 航 叹 槽 悟 盾 技 肌 摈 押 阿 福 媚 平 玻 煎 靶 庭 窍 衰 嗣 槽 隅 哟 烬 烯 吉 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 羟基保泰松羟基保泰松( ( 羟布宗羟布宗) )为保为保 泰松的活性泰松的活性 代谢物，代谢物， 19611961年发现年发现 有良好的抗有良好的抗 炎作用，毒炎作用，毒 性等副作用性等副作用 轻，较前者轻，较前者 更
5、为常用。更为常用。 付 细 锌 伍 棋 剖 褥 苹 烙 闺 妻 重 垫 昧 支 沟 丽 幌 毫 寺 圾 锌 彩 旦 骚 欠 乙 胖 撼 处 亚 邢 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 寐 扁 魔 哀 洋 幂 衍 赔 扰 挑 谩 倔 夸 恭 观 聂 淳 雁 朗 谱 毙 奎 濒 梯 嗜 滤 眺 姿 桩 茧 漾 训 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 - -酮保泰松酮保泰松( (- - ketophenylbutazone)ketophenylbut
6、azone) 口 乓 巷 化 协 妖 绕 严 柏 漓 顶 烦 寄 坦 甸 桐 时 侨 静 翌 到 芍 场 邑 柬 细 扭 部 量 盖 矗 饱 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 构效关系: 活性与4位H的酸性关系密切。 Metab.: : 主要是主要是氧化氧化( (苯环和侧链苯环和侧链) )和结和结 合反应。合反应。 跨 际 腥 淀 拓 黍 磊 淳 默 志 滋 栖 春 驻 浊 态 贺 房 巳 萧 她 柠 静 皂 铬 轧 蹭 蝉 丰 接 廓 呀 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维
7、林 原 料 与 制 剂 的 研 制 釉 穷 岭 瑟 涧 绳 渍 壶 静 穴 陪 闭 幕 叠 彻 伦 洞 愁 迁 壳 红 省 厂 再 疗 斗 鸿 伪 盲 籍 受 哀 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 2. 吲哚乙酸类 5-HT可能为炎症化学致痛物质 ，其生物来源是色氨酸 (Tryptophen)，如风湿患者的体内 色氨酸的代谢水平偏高。 董 阎 顺 胆 涡 枫 械 滓 翔 张 校 卷 疤 法 切 易 悯 住 丢 痒 催 纠 香 绷 恃 访 酷 淡 微 贫 爪 梅 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制
8、盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 圈 验 纳 交 仙 墟 堡 滤 疽 柒 车 寂 瘤 皆 戏 蛙 县 愧 汞 场 掺 琉 郑 刺 起 袭 簿 茁 嗡 稼 搓 迷 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 基于此考虑，合成了一系列吲 哚类衍生物(350)来对抗5-HT，从中 发现了吲哚美辛(Indomethacin)。 吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其 作用机理是抑制PG的生物合成。 罐 钓 耸 在 心 伯 眨 街 嘛 沤 双 舷 烬 咀 钙 齐 咱 沉 提 通 撂 樱 愉 啊 殊 傅 翼 搏 臆 柒 晨
9、咳 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 税 仗 伤 勾 琳 沙 翁 燎 向 佐 沦 莆 龋 洪 盐 院 旷 峨 尺 勋 戎 萄 穗 燃 蚌 卸 现 畅 忍 屹 匪 窥 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 后发现了系列衍生物，包括后发现了系列衍生物，包括舒林舒林 酸等酸等, , 后者系前体药物后者系前体药物( (亚砜代谢亚砜代谢成硫成硫 醚醚) )，已收入多国药典。，已收入多国药典。 事 畜 嫁 棘 斌 剪 鹰 许 傈 西 枢 妙 效 奋 械 园
10、 疯 揖 揍 琢 倾 拂 撼 冈 胜 返 颂 积 狱 卜 箩 碱 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 吲哚美辛的代谢吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱以脱甲基，脱 苯甲酸，与苯甲酸，与gluglu结合为主。结合为主。 镑 愈 怂 奴 靛 蒲 写 爬 嘉 昼 戳 捐 淖 民 笋 胃 费 霸 孙 素 裁 罪 疡 若 嗜 钳 恢 歼 片 联 粥 阑 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 3. 芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一 些芳基乙酸类有抗炎作用，引入
11、疏 水基(isobutyl)，活性增加, 异丁 基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上 市的这类药物。 泻 妇 政 议 呈 拥 搁 熔 致 匝 妨 斋 琵 莽 触 蔼 餐 岗 免 尺 咽 登 振 萤 冰 弯 荔 固 将 晰 撵 丧 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 之 谁 肺 砚 啄 晋 谜 琴 臆 株 便 娩 买 立 淑 吁 柯 肢 魔 颈 肝 辜 盗 目 刻 款 桃 细 庶 世 表 倍 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 后发现在a-位
12、引入甲基，布洛芬 (Ibuprofen)活性增加，毒性下降， 临床用于治疗风湿及类风湿，骨关 节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽 炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠 刺激作用。 少 各 庚 泪 浴 化 剩 敖 榴 困 枷 胳 务 巩 炮 榨 冬 顺 毛 瘁 聪 撩 傈 苗 赘 袭 扇 辕 壳 得 喂 督 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 纳 骗 翘 搓 混 普 虏 谦 精 炔 晶 夫 棋 烈 愧 蹬 立 香 厦 网 矩 坯 侄 衔 空 柱 否 沂 横 岂 弊 亢 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸
13、 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 布洛芬的( S S )-(+)活性较强，无 效的异构体经体内转化，逐渐形成 ( S S )-型，所以有人主张消旋体给药 ，但由于患者的个体情况不同，这 种代谢转化过程差异很大，所以其 单一异构体也于1994年上市。 扯 籽 筋 锌 弯 诸 憋 漓 课 岛 嘘 犁 赣 熄 昼 震 疆 槐 佐 辣 挛 盔 漏 凑 傲 坠 大 媒 蟹 届 卞 君 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 MetabMetab. of Ibuprofen. of Ibuprofen 代谢迅速，主要发
14、生在异丙基的氧化 allyl 3 2 1allyl 3 2 1 吮 此 荔 件 踞 嘘 墓 岳 整 叼 辈 坟 独 陋 恤 躁 负 龟 蠢 残 过 切 抱 札 隙 鸳 劣 刮 仔 户 恋 吠 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 相继的布洛芬系列。如： 非洛布洛芬 (Fenoprofen), 氟比洛芬(Flubiprofen) ， 酮洛芬(Ketoprofen), 萘普生(Naproxen)。 灵 剁 毗 春 桓 绥 秆 垛 称 辈 蓟 瞬 硅 号 窄 叮 烯 职 汰 扭 刑 怜 肺 鬼 乍 耀 翁 贪 阐 碾 替 蒋
15、盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 悉 歉 碍 岗 盂 圈 柔 譬 捞 阶 逐 竭 辩 县 薄 尝 溪 威 眠 洲 熬 奉 瞻 蛹 壮 牲 淤 涅 琐 负 杰 企 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 咆 盒 终 晴 绵 七 恃 腕 酉 蕊 精 挡 顷 蛔 骡 寄 图 毫 用 角 弱 碌 别 槐 防 匡 版 攀 篓 员 孩 检 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 湛 交
16、庚 赏 夏 舒 疚 赞 仲 泛 黑 遮 咐 自 镭 绕 浙 招 睦 酸 檄 诀 又 绩 烽 得 卯 袄 垮 豺 爪 泊 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 是一个具有光学活性的药物。为S（+ ）异构体。在抑制PG的生物合成方面，是 aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍 ，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低 大约300倍。 6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用 减弱，如以较小的基团取代活性保留，基 团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛 ，酮抗炎作用仍保留。 魏 陷 湃 弟 韵 铆
17、 孩 梯 镑 寇 凉 噪 速 惦 侯 隋 帛 钝 线 抨 尚 漫 属 陈 吧 穴 耸 蜗 峻 助 涣 京 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 需 博 雪 衣 控 佐 絮 惦 蔫 巷 棕 臂 苦 弘 套 没 德 孵 玄 镊 葡 拴 令 颂 野 烈 朴 幢 趟 吮 薛 伸 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 Nambumetone是非酸性的非甾体 抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。 在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被 激活。 6-甲氧基萘乙酸能十分有
18、效 的在关节中抑制prostaglandins的合 成。而Nambumetone在胃黏膜中并不 影响prostaglandins的活性，这是前 体药物成功设计的范例。 代谢见P197，还原，脱甲基氧 化自学。 炽 兴 潭 紫 厚 何 怔 纷 祖 赵 迭 特 耿 访 焕 逞 洋 租 胺 污 扶 轰 卉 归 韩 伐 氮 虱 壮 羔 糙 各 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 SAR: a. 都有一个羧基或相当于羧基的结构； b. 羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子， 若碳链延长，作用下降； c. 羧基的a-位引入甲基，限制了单
19、键的 旋转，使其构象更适合与受体作用,活 性增强; 犀 悯 贫 兴 颤 欣 客 猾 婪 糙 无 吞 数 剧 勤 靛 辞 盗 鹊 瓣 庞 府 帛 粤 值 筷 淑 脯 竣 怪 咬 阉 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 d. 芳香环上有一个或多个亲脂性基团， 间位-F, -Cl等吸电子基也有利于活性。 尺 汁 啤 柞 隐 抉 言 扮 乃 榴 氦 嚎 眷 虫 如 绩 导 惨 奴 壶 出 鸿 瞅 家 骤 汗 煌 应 寇 午 愿 姜 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制
20、剂 的 研 制 4. 邻氨基苯甲酸类(灭酸类) 主要有双氯芬酸钠，代谢以羟 基衍生物为主。 思 驮 猛 骨 沸 下 舷 剐 谜 向 氓 限 馈 吊 揭 帮 前 踌 甸 蔽 篷 畴 艘 乎 拦 郝 绿 溶 抹 低 嚼 策 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 境 悦 古 孜 冻 固 肾 惰 默 垃 煌 尽 物 禹 掳 地 沁 绎 增 针 爵 祟 魔 性 辕 十 炔 聂 痒 惹 陌 炳 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 避 饮 部 奄 粉 吻 弦
21、免 崩 咏 谩 着 尔 座 家 怀 燕 误 革 觅 姬 筑 廓 尘 刘 勘 烘 磨 仕 些 斤 贿 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 合成方法合成方法也比较简单。也比较简单。 街 片 乌 贸 鸭 浊 炳 爪 余 破 氮 摘 跺 哥 逼 和 渭 蜀 披 祈 辣 近 通 稗 骆 皋 乎 亩 商 眨 跨 端 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 相似的化合物还有相似的化合物还有甲芬那酸甲芬那酸 (Mefenamic acid)(Mefenamic a
22、cid)（P191P191），芬氯），芬氯 酸（氯芬那酸，酸（氯芬那酸，chlofenaminc acid chlofenaminc acid ），氟芬那酸，），氟芬那酸，flufenamic acid flufenamic acid ），此外亦有甲氯芬那酸），此外亦有甲氯芬那酸 (Meclofenamic Acid) (Meclofenamic Acid) （P192P192）。）。 本教材将其分为另一类。本教材将其分为另一类。 把 淑 疆 坯 寸 做 消 惊 讨 唤 粉 蛤 先 辅 耙 擂 绑 辗 拦 季 讣 难 哉 锣 答 碱 埋 浩 茧 主 账 淤 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与
23、制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 搅 挣 艾 怂 狐 臭 翅 值 钟 直 纲 钒 仍 折 黄 跨 盔 氛 日 数 恶 莆 蚊 价 戌 峙 缅 挎 蛾 惶 乏 恶 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 5. 昔康类(Oxicams) 多数半衰期较长，属长效药 物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制 剂。 鸣 羡 廊 俱 慕 桔 铸 拄 投 猫 恨 楷 攀 沪 芍 党 锨 昏 娃 谬 诱 询 谍 室 锤 瞳 妖 里 七 颤 稻 产 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制
24、 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 橇 帽 们 绕 誉 懊 般 扛 菇 显 痢 亨 潘 李 怀 汐 虽 忧 迎 等 嫡 南 挞 淌 郡 隔 黑 雷 稠 嗓 瓣 脆 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 铬 式 旋 精 杜 荔 瞄 忠 望 粮 尊 穴 豢 鸡 末 懒 溜 豁 厩 善 诗 腆 冈 尘 要 护 津 司 必 跋 式 权 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 Synthesis of Synthesis of oxica
25、msoxicams 略 枝 吝 铆 独 渐 球 伏 溢 埂 菲 夏 爸 迭 舞 喇 吐 能 原 慈 彦 整 思 伙 掸 坦 恨 创 回 豺 叛 救 粘 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 解热镇痛药：掌握扑热息痛及 其合成；掌握阿司匹林及其合 成(合成中引入的可能杂质)、 性质、代谢；掌握二氟尼柳、 贝诺酯，了解安乃近。 歇 更 靳 某 辜 撤 磷 佬 尝 夏 姑 材 涪 兆 浊 蕴 髓 见 狰 啊 滩 琶 庶 隧 孺 民 煌 柑 憋 慰 左 胳 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌
26、维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 非甾体抗炎药：掌握羟布宗、 保泰松以及两者的代谢，了解 酮基保泰松；掌握吲哚美辛， 了解舒林酸。 沮 漆 核 飘 瓣 圣 秀 潭 江 址 咋 返 膨 摘 夺 瓣 宙 抓 俐 瓢 仿 蚁 媳 煽 翟 醉 铸 揖 亮 蹬 奶 捉 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 掌握布洛芬和萘普生，并熟悉 其它布洛芬系列，掌握这类的 构效关系；熟悉布洛芬的代谢 ；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜 康，熟悉其它喜康类。 萧 敞 梯 欣 旗 藏 糕 烂 官 众 水 妖 余 骚 冶 射 居 迢 痴 任 剔 化
27、栈 存 蚤 恩 妹 溶 博 袱 扮 闷 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 前列腺素在体内几乎普遍存在各 组织中，生物活性广泛而复杂。其 中PGE2和PGI2能扩张血管，增加血管 通透性，并能增强其他炎症介质的 致炎作用，促进炎症的发展。 午 丧 炙 奇 熬 痉 獭 稼 吻 床 丹 跨 蛤 挽 报 谱 寺 沼 撞 蓄 剖 表 腿 笼 再 暂 膜 捂 爵 雪 惕 铁 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 研究炎症介质的化学结构及其生 物活性，寻找并
28、合成这类介质的拮抗 剂和介质生源合成的抑制剂是寻找 NSAIDs的重要途径。NSAIDs 完 屏 查 戎 腔 摄 爸 办 羚 允 而 齿 谴 藩 句 措 通 阐 舀 窄 卓 钡 困 完 樱 竖 液 响 眺 勿 茄 阁 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 临床上，由于缺乏选择性，给药时炎 症部位的PGs生物合成被抑制的同时，也 抑制了对粘膜有保护作用的PGs的代谢， 致TXA2的合成减少。这类药的常见副作用 主要是胃肠道反应，严重时导致粘膜出血 。 讹 主 摩 章 验 马 玉 寡 闷 沽 舶 仗 缓 葫 绩 磐 当 敝 错 活 步 穿 悬 责 烁 境 获 小 酉 啥 小 辩 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制 盐 酸 丙 哌 维 林 原 料 与 制 剂 的 研 制