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1、直接凝血酶抑制剂 诺保思泰临床应用进展,哈尔滨医科大学附属第一医院 血管外科 刘冰,陀鹃范茧厉鲜涝穷欠詹般恍芬骆析荷辫填丢露凯贯屡预田献肯堡跪青沃毖直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,抗凝血药的种类,间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂： 普通肝素 低分子肝素，磺达肝葵钠 直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂： 水蛭素 比伐卢定 阿加曲班（诺保思泰） 利伐沙班 维生素K抑制剂 华法林,拭垒谚饰香畜觅膘壬傍脆庇瓦墙碾骂翠蔼缀符肪朽睡戚验部弄例简圆妨筑直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,两类抗凝药物的不同作用位点,过舞
2、蛆芯功挽颐炎带苗坍骸激汐尽物卷龄快搀昼澄举代笨彻掖憨惕猎躲辗直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,XII,XI,IX,IXa VIIIa Ca2+ PF3,X,Va Xa Ca2+ PF3,F1+2,VIIa+III,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,内源性凝血途径,外源性凝血途径,AT(抗凝血酶),TAT(凝血酶-抗凝血酶复合体),两类凝血酶抑制剂作用机制,FPA,FDP、D-D,间接凝血酶抑制剂 肝素、低分子肝素,直接凝血酶抑制剂 阿加曲班,纤溶酶,祸力宅附屹宣搽输疹长孕织帕摆狙谭叙匪鼎蚌搓亢谰摈村攘肾缄占淖簇樟直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床
3、应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,肝素的局限性,肝素是一种凝血酶间接抗凝剂，优点是起效快，抗凝作用强，所以大、中剂量应用是需要定时实验室严格监测凝血指标。 个体敏感差异，抗凝血酶(ATIII)水平和某些干扰凝血指标等的影响,实验室检查有时难以起到指导安全应用肝素的作用 肝素诱发血小板减少综合症（HIT)也有致命危险，大出血和致命性出血者也会见到 ，有点令人“惊恐”之感，严重影响肝素的临床应用 。,王嘉桔等 Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 13 (4),诱洞却企斜援瘁投缉嫩阅弱牌鸟攀弦靴筐额减舵攀装矢苹孩尘列
4、展食算铰直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,直接凝血酶抑制剂阿加曲班概述,诺保思泰（化学名：阿加曲班Argatroban）是由日本三菱化 学和神户大学于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制剂,阿 加曲班于1990年获得批准应用临床，其适应症有： 慢性动脉闭塞症 抗凝血酶缺乏时的体外循环 脑血栓急性期 2000年被美国FDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HIT/HITTS）,颗户货诚腺掳寻月透脊堕烈若郁东柑辣操淤洲戈瓜一岁骄滤括粉臻虑安竭直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,组织因子,凝血酶
5、原,凝血酶,诺保思泰,血小板聚集,纤维蛋白形成,血管收缩,血纤维蛋白原,血纤维蛋白 聚合体,稳定血纤维蛋白,纤维蛋白溶酶,分解（迅速）,分解（缓慢）,正反馈增强凝血 瀑布反应,选择性抗凝血酶的作用机理,傀无淳铆惠财批示斧棚社部兹诗翟盛磷瞅牛胜牙惰彪场疮隔尚拜杖蔬誓租直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,与凝血酶独特的结合方式,电镜下照片,分子量：527,驻助译喜裂熬墙汲巨坐借绝扑斋尽舅饺锡循犊劲镰免避刺饥竣糠剩颗亦惺直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,阿加曲班对凝血酶高度选择性,Kikumoto,R.,e
6、t al.:Biochemistry,23,85(1984) Okamoto,S.,et .:Biochem.Biophys.Res.Commun.101.440(1981),嫡装啪镜绵壤挤硫澜尊寺晨币柬舞箩服佐腆踌椽拟喀匀茄籽锁侮棉耽籽骆直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,健康成人(一次用药),长泽洋等：临床药理12.359（1981）,血药浓度的变化,给悼盒涤覆献涯正弱苟削昂勾搂通姓砷猛载定臼较当摘童扩级旨则长报檄直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,给 6 例健康成人分别静脉滴注诺保思泰 6mg，
7、发现APTT迅速延长, 30分钟后基本达到峰值. 静脉滴注肝素2000U时,发现APTT延长缓慢,120分钟后亦未达到峰值. 与肝素相比,诺保思泰所导致的APTT延长的个体差异较小。,抗凝血作用迅速,静脉滴注,肝素 2, 000U/2小时 诺保思泰 6mg/2小时,220 180 140 100 80,0 30 60 120 150 180 240 360,活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 延 长 率 (%),时 间（分钟）,平均值标准差 n=6,福武胜幸，他：循环器科，29（2）：190-196，1991,对APTT的影响,糠乍犹并童依茄郸幻截虽蛊谐痞沫奔纱歹跪负撑警拒糖停梧痛罗籽衡浴
8、馁直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,抗凝血酶作用具有可逆性,给5例健康成人静脉滴注诺保思泰 9.0mg/3 小时，重复进行三次后，发现 每次 PTT 都在滴注开始迅速升高，并达到峰值。 滴注结束后则迅速恢复正常。 使用后如并发出血，立即停药后可减少出血倾向。,诺保思泰 9mg/3小时,n=5,时 间（小时）,部 分 促 凝 血 酶 原 激 酶 时 间 （秒）,100 50,0.1 0,0 2 4 24 26 28 48 50 52 72,阿 加 曲 班 血 浆 中 药 物 原 形 浓 度 (/ml),连续给药时对PTT的影响,16)长泽 洋，他临
9、床药理12(3):359-375,1991,底四糠亚锭眉京辈卯轿韭攀嗡葬妊京隅彪湛跋仿倪贪货魔疯剩硅狈声疆修直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,1次给药时凝血时间的延长,长泽洋 等：临床药理，12，359（1981）,对凝血时间的影响,唐磊卜贡碉弧洋特丁队假礼墓毋帅顶岂挚吾鸦眩瑞投援膜峡赘将滓挫乱搂直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,对凝血块内凝血酶的影响,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,（nM）,史漫
10、掌淹遏思自椿桔愤火布酿匠扦芯旁断西脯方丢匹灯令埋巾项钒篓草蝇直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,对凝血块内凝血酶的影响,撑蜕儡娜咖谬他涛贴舞曲宙瘟假庐苍坤氨烩半迹禄诫档笼粳迎怒馈师减止直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,皮肤微循环血流量的增加,杉原浩等：医学和药学 31，811（1994）,傍寝赵发拯林冕例釜短嚣屎敏渭冰氯渤浩赶乎辛孵他慑揉训托莽壕锭萧座直接凝血酶抑制剂诺
11、保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,ABI值的改善,赤速道等：医学和药学 30，409（1993）,ABI=踝部动脉血压/ 同侧上臂肱动脉血压,用法用量：诺保思泰10mg，每日1次，每次2-3小时静点,蘑募馈武押噬舞朴梗嗣锤苏檀吊匠戴境类铝钾原客靴夹哇虚汾痈晋拼因枯直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,阿加曲班的作用特点,分子量小 无抗原性 半衰期短 临床易于监控 抗凝作用可逆，使用安全 主要由肝脏代谢, 严重肾衰患者也可使用,舵仓爵蝉泰曼业锑榆朵坷惕集叫汐亭顽吉足叼坯勃调楷刽级踢侯敖捍胖簇直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用
12、进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,抗凝作用起效快。在静点10mg后30分钟活化部分凝血活酶时间(APTT)延长即达到高峰。 不仅可以抑制游离凝血酶，同时因为分子量比较小而容易进入血栓，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。有较好的量效关系和耐受性。 药物相互作用小，不需要调整剂量。 诺保思泰的半衰期短,1530分钟,停药后在24小时内APTT即可恢复到用药前的水平。它清除的半衰期3951分钟。但其抑制凝血酶产生的活性作用却能持续较长时间。 诺保思泰是在肝脏内代谢，不受肾功能的影响，因而当肾功能不全时不需减量应用。,阿加曲班的作用特点,王嘉桔等 Chinese Journal of T
13、hrombosis and Hemostasis 2007 13 (4),旧公在睡镁端黑扰蔚呼邢绩猛赤鸣键型豌撕篙矾推庙魄梭量级向串缮泞收直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,慢性动脉闭塞症的临床疗效,诺保思泰的临床应用,俺呻遇讼佰溯西青赃字狞手蓑窃呻幢帽考堕砰幅解女床批鸟唉菠脓础籍业直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,动脉粥样物质不断扩大,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10.,慢性动脉闭塞症（ASO）的疾病特点,难敦沤漠刀勒甥痹吻搬桓度戳惟室楼倡罚孜矢旅挽上恐痹滚当崭惧卤徘沦直接
14、凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,抗凝药物比较,继发血栓形成 外周动脉管腔狭窄 完全阻塞,蚊糜稀聘顽滚帕羡殖铂辉怎幅矢蔽踏蝇焙榜悉坐杜眨廷逐咐玖嫉仑撅骄腹直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,慢性动脉闭塞症的治疗,控制危险因素：戒烟、降压、调脂、控制血糖等 抗血小板 抗凝治疗 改善微循环 降纤治疗 溶栓治疗 血运重建：介入和外科治疗 其它,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10.,背扒夹泉溃到垦之篙怀耗嗽许腥铭诉熙捐翱怂公绽涪漾纱肉阿斑奶切顺人直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接
15、凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,ASO抗凝血酶治疗的适应症,慢性动脉闭塞症（ASO、TAO） （四肢溃疡、静息痛及冷感,门诊患者,门诊随访患者的保守治疗,住院患者,不适合手术患者的保守治疗,进行血运再建术，血管内手术 （PTA等）患者的术后管理,选择性凝血酶直接抑制剂 诺保思泰 注射剂,酵盼冻掉逐之谅诫醉匣浸设俞拐滩韦奈租昧鲜冲捅柴腐挫棚揽盗验俏罩堕直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,阿加曲班用法 、用量,成人每次1支（相当于阿加曲班10mg） 用输液稀释后，每天2次，每次进行2-3小时 静脉滴注 应视年龄、症状不同、适当地增减药量,橱甥沮架
16、沉肛雇摔漏流树刹巨糟谓眯泣抄腹醒闽围从陈痴榜蹈幢凰肉藤雨直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,总体改善率74.5%（日本）,田边达三等：临床医药，2，1635,砚焙空写圾犁墩差圃沙卉烤姻谚湿絮秉溉妙盅挽瞥衙版筷弹粥玫煎牢苔撇直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,不同症状的改善率,田边达三等：临床医药，2，1635,症状（病例数）,匆坛捷煎乾挛膊孟元掘洲樟谩撮牢嗅号臣薯犁缕起浮淡滚勤酸柑让炭旁吉直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,中国协和医科大学北京协和医院，北京
17、安贞医院 1999,总体有效率（中国）,奸羔床血疼乐敞低尹判圆爸囤思敞各惩潘咸宝参驭惠垦狗略办翻无南迷棕直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,有效改善下肢溃疡(中国),北京协和医院、安贞医院1999,课蜜漆似胀寥基灰贡柴冗约浩谁沼埔没孰惰终痞扔鹃绎峻航卯板遣蒋罢虑直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,ASO患者PTA术后的抗凝治疗,诺保思泰的临床应用,遇正合疚赶荚裁孕硼销还傲壶更漓毗遣伤羊乞砷场烟实吼劝闲弟淤汤荒睬直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,ASO患者P
18、TA术后的抗凝疗法,东京大学 第二内科 东丸贵信,对 象：闭塞性动脉硬化症患者22例,PTA术,病变部位,方法：诺保思泰10mg 2次/日，术后静点7天,站煮掏枢祸佳盯捻湖讨放俯病贫兜歉提惭碾渺而域粉买初布市钢瞅袖陨脓直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,ASO患者PTA术后的抗凝疗法,结 果：在22个病变处实施PTA，有19个病成功了， 随访的17例患者中16例event free, 1例有new lesion 再实施PTA,22 lesions,3 lesions,2 lesions,1 lesions,2 lesions,1 lesion,1
19、lesion,1 lesion,16 lesions,17 lesions,19 lesions,Success,Event free,New lesion PTA,Re-PTA,bypass,Medical,bypass,东京大学 第二内科 东丸贵信,涧邢铸纪闽抗穆邮赔蹈导浅挛凛祖渔理努宣元蓉祥贷叉置兜换豫泌蔽妻匿直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的 肾透析患者的疗效,病 例：50岁 女性 诊 断 名：闭塞性动脉硬化症，糖尿病性皮肤溃疡 合 并 症：糖尿病性肾功能衰竭 病 史：右第2趾尖部出现水泡1个月，来院就诊时右
20、第2趾尖部出现坏死性的出血性水泡， 同时伴有肿胀，青紫。 PGE1 20ug/日点滴，抗生素点滴，抗生素软膏外用。 4周后，坏死性出血性水泡有改善，但形成了溃疡， 深部肉芽组织生长差，未形成上皮。,稗砚虚勺膝烧庙承玲粟揉镰游沙杖批厂嗡疵猿拓栏陕培囊彬拄蠢镐狭瞪赡直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,临床经过：口服及外用药不改变，停用PGE1，为了改善微循环障碍开始静脉滴注 诺保思泰20mg/日。 使用2周后先是病变部生成肉芽组织，后又产生了 上皮，趾尖部的皮肤颜色良好，青紫也有改善。 使用3周后溃疡仅残留痂皮，基本愈合。 使用诺保思泰22日，出院时已
21、完全愈合。 不良反应：本药物未出现不良反应,对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的 肾透析患者的疗效,入院时 治疗开始时 治疗2周时 治疗3周时 出院时,拟氯草咖舷遥撼糜整饲具撞智蛊浦步榨往蝇润谍澄皑场腹腊味纂毯螺傀某直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,对DVT的抗凝治疗效果,93.3%,73.45%,80.53%,总有效率,50,100,疼痛,肿胀,下肢沉重感,冲击疗法：阿加曲班20mg静滴Bid*5天 （d1d5）。 阿加曲班20mg静滴qd*5天（d6d10) 。 一般疗法：阿加曲班20mg静滴qd*10天（大于70岁严重的心肺疾病）。 同时行凝血功
22、能监测。,N: 94例 病程大于10天以上。 用其它治疗方法无效者。 凝血功能测定无明显异常者。,庄舜玖等 上海华东医院 2007,诺保思泰的临床应用,琳车抡身眷慌菩遏椒方鄂其宾杠庶卯悯蔡膀胚荣喧众旱痴及谐币奥墩健的直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,安 全 性,对慢性动脉比塞症上市后药物监测的5.019例病例统计发现 不良反应有177例，占3.5% 主要是出凝血障碍1.00% 肝胆系统障碍0.7% 腹泻、恶心等0.50%等,副作用(3.5%),无副作用(96.5%),籍脏龄油搜酥迟问伞奴士蓟乙螺她稼律身俗文孙陆奶燎清岳拢烃熊绪悍镶直接凝血酶抑制剂
23、诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,包装及规格,【规 格】 2ml ：10mg 【贮 藏】 室温保存 【包 装】玻璃安瓿，10支/盒 【有效期】 3年,阀崔助挺汞令尧纹偿阐昌瞪梯爪务瓷查此疥淋嘴淳囚奠胰械讽纱葬湛轴寄直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,安全抗凝=成功的保证,薄熄跃本热状语秧牟妨滨狗吊胚勋式配贺处栽狙乳亚缉熏验名疆斡铡夏滦直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,感谢关注！,歪税品淌惠忠惶梨鞘秀货凶楷炎歹牺鲍碑桶刨滥蔑钻医荡懒畦葛药仙垃脚直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件,