xx注射液工艺风险评估方案.doc

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1、xx 股份标题： xx 注射液生产工艺风险管理评估报告评估小组人员：报告批准人：评估日期：年月日至年月日质量风险管理委员会XXX注射液生产工艺风险管理评估报告质量风险管理编号FX-SCGY-2014-001质量风险管理时机类别xx 生产工艺质量风险评估报告质量风险评估单位风险评估启动人启动日期年 月日质量风险管理小组学历/ 职称所属部门职 务组长质量部质量授权人总工办总工生产部生产部经理组质量审核办质量副经理员工程部经理生产部车间主任验证办验证委员会主任QA部QA主任工程部设备维修员目录1.4243.44.54 154 254 365.85 185 296.91. 概述1.1.通用名：1.2.

2、剂 型：小容量注射剂1.3.产品规格：10ml：0.1mg5ml： 0.05mg1.4.批准文号：1.5.功能主治：1.6.用法用量：静脉滴注，一日1 次。每次 1050ml，以 0.9%氯化钠或 5% 10%葡萄糖注射液适量稀释后滴注。1.7.贮 藏：遮光，密闭保存。2. 风险管理的目的为确认新建某某小容量注射剂生产系统能够达药品生产质量管理规2010 版的要求，并同时满足本企业 xx 注射液的生产要求，引入风险管理机制，对小容量注射剂生产系统的影响因素进行评估，对可能的危害进行判定 , 对于每种危害可能产生损害的严重性和危害的发生概率进行了估计 , 在某一风险水平不可接受时， 建议采取了降

3、低风险的措施， 并在验证或日常管理中进行控制。3. 适用围适用于 XXX注射液生产工艺的风险评估。4. 风险各因素评分标准4.1 风险因素标准评定4.1.1风险评估方法：遵循FMEA技术（失效模式效果分析）4.1.2失效模式效果分析 (FMEA)由三个因素组成： 风险的严重性 （S）、风险发生的可能性 （P）、风险的可检测性（ D）。4.1.2.1严重性（ S）: 主要针对可能危害产品质量数据完整性影响（15分）严重性（ S） 风险系数风险可能导致的结果极高5直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动直接影响

4、产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。高4此风险可能导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审核中产生偏差中3尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工低无影响21艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量因素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性仍产生较小的影响此类风险不对产品或数据产生最终影响，同时对产品质量因素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性也不会产影响4.1.2.2 发生的可能性 (P): 测定风险产生的可能性，为建立统一基线，建立以下等级（15 分）：可能性 (P)风险系数风险可

5、能导致的结果极高5极易发生高4偶尔发生中3很少发生低2发生可能性极低极低1不可能发生4.1.2.3 可发现性 (D): 在潜在风险造成危害前，检测发生的可能性（15 分）。可检测性 (P)风险系数风险可能导致的结果极低5难以检测低4需要专职人员检测中3操作员工能够检测高2一般人员容易检测极高1通过仪器容易检测5. 风险级别评判标准5.1 RPN=严重性（ S）×可能性（ P）×可检测性（ D）5.2 风险评级及措施要求测量围 1-5RPN风险等级描述严重性性×发生可能×可测性1 8低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施此风险要求采用控制措施，通过提

6、高可检测性及（或）9 36中降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采取严重性性×发生可能×可测性的措施可以是规程或技术措施，但均应通过验证。此为不可接受风险，必须尽快采用控制措施，通过提37 125高高可检测性及降低风险产生的可能带来降低最终风险水平。验证应先集中确认已采用控制措施且持续执行。6、风险管理成员及其职责序号成员部门职务1质量受权人管理组组长2质量总监组员3质量经理组员4质量审核部组员5质量控制部组员6验证办组员7生产部组员8生产部组员9物资管理部组员10工程部组员11工程部组员职责批准风险管理计划；批准风险管理报告。负责对参与风险管理人员的资格认可；全面监

7、督、组织实施风险管理活动；参与风险分析和评价。对风险控制措施的结果组织验证；组织实施风险管理活动；审评风险管理报告；全面监督、组织实施风险管理活动；参与风险分析和评价 ; 参与风险评估所需进行的验证 ;提供检验过程与风险相关的信息 ; 参与风险分析和评价参与风险分析和评价 根据风险评估结果，制定验证方案提供生产过程与风险有关的相关信息；参与风险分析和评价。参与小容量注射剂系统的质量跟踪，并反馈相关信息；参与风险分析和评价。参与产品与设备相关的工艺参数的制定，并反馈相关信息；参与风险分析和评价。7、风险评估7.1风险识别7.1.1生产工艺流程及区域划分图xx 注射剂生产工艺流程图原辅料饮用水反渗

8、透拆外包缓冲纯 化 水安瓿理洗干燥瓶瓶灭菌冷却安瓿、说明书、彩盒一般生产区D 级区C 级区A 级区7.1.2 xx注射剂生产工艺是否设计合理，对生产产品是否能确保，按照小容量注射剂生产工艺系统的工作流程，运用质量风险管理程序逐一识别其潜在的质量危害，以及判定危害产生后的严重程度，以便及时、正确地采取有效措施进行降低或消除风险。7.2 小容量注射剂生产系统风险分析与评价7.2.1人流与物流风险风险分析风险序号风险描述风险可能导致的结果产生风险原因PDRPN项目S等级未经批准的人员厂房使用不当产品污染进入控制设计1人流进入车间来自于外部环境的活不当 不符合32212中未进行正确更衣粒子及非活性粒子

9、污SOP染厂 房缺乏培训非预期物料进入车间进入控制设计物料未经清洁进物料包装的污染导致2物流不当不符合42324中入车间厂房与产品污染SOP 缺乏培训物料进入车间的程序不当7.2.1.1风险评价人流、物流进入车间都存在污染的中等风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用监控的方式），风险已经降至可接受水平。7.2.2工艺设备循环设施风险可能导致的结风险分析序号风险项目风险描述产生风险原因果SPDRPN1纯化水纯化水质量不当有颗粒和化学残留设施污染322122注射用注射用水质量不存在颗粒设施污染42216水当化学污染3压缩压缩空气质量不微生物污染设施污染 使用44348空气当点过滤器损坏纯蒸汽压

10、力温度不够存在颗粒操作不当32212微生物污染7.2.2.1风险评价工艺设备循环系统的纯化水、注射用水、纯蒸汽和压缩空气存在中风险和高风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物和细菌毒素监测。7.2.3洗瓶机、隧道烘箱风险等级中中高中序号风险项目风险描述风险可能导致的结果安瓿未完全浸入超声波水中安 瓿安瓿位置错误安瓿不洁净 / 存在1未根据所建立颗粒/微生物负清洗清洗程序进行载 / 毒素交叉污染清洗参数的调整灭菌不彻底安 瓿灭菌温度、 时间降温达不到要求影2和降温温度达烘 干响产品质量（安瓿瓶不到要求壁出现水珠）

11、3洁净瓶存放环境不符合导致微生物及微粒风险分析产生风险原因SPDRPN不当的设备操作/设计 43224 不当的工艺参数不当的设备操作/设计 44348 不当的工艺参数环境不符合要43224风险等级中高中存放要求、存放时间污染求，放置超过工过长艺时间7.2.3.1风险评价洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数 ( 注射用水温度及压力、设备速度 ) 来降低风险。隧道烘箱在烘干灭菌安瓿过程中存在高风险，通过加强检查和周期性监测来降低风险至可接受水平，正常生产中做为质量监控的重点，如：水温、水压、不溶性微粒、细菌毒素检查、烘干温度、时间等。7.2.4配料罐与过滤系统的清洁风险可能导致的风险

12、分析风险序号风险项目风险描述产生风险原因PDRPN结果S等级配料罐及清洁方法未能清洁清洁规程的设整个表面设备污染，计 不 当1过 滤系4248高不当的清洁规程交叉污染4统清洁员工使用方法的未遵循清洁顺序不当7.2.4.1风险评价配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在高风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测来降低风险水平。7.2.5配料系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果粉尘、颗粒风险分析产生风险原因SPDRPN排风系统操作不当风险等级原料称量、投料操称量污染环境未按 SOP操作54240高1作不规或未遵循投料顺序不当的操作参数药液2（时间、搅拌速度、配制温度、 pH

13、 值等）3溶液过滤器完整性不当过滤参数过滤不 当 （压力等）配方不当成品不符合质量参数产品不溶性微粒或微生物不合格工艺参数不当加料操作控制不当53345上料顺序不正确参数不当控制系统不当43224仪表测量不当过滤器不到位或位 置不正确过滤器阻塞或不适合的过滤器 5 4 2 40 完整性缺乏参数不当高中高存放缺乏所建立的保 颗粒或微生配料罐呼吸器维护322244留条件（时间等）物污染溶液不当时间中7.2.6风险评估结论注射剂的配料是关键操作步骤存在高风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。7.2.7灌装系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果

14、灌装机、清洁方法未包括清洁所有药液接1管道系设备污染，触的部位统清洁交叉污染不当的清洁规程消毒未遵循清洁顺序产生风险原因清洁规程的设计不 当员工使用方法的不当风险分析风险SPDRPN等级32212中2灌封装量装量不足或装量过多灌 封 封封口不严或外观不3口合格产品超出规格颗粒或微生物污染溶液外观质量不合格参数不当 药液泵性能不当 在线控制不当设计缺陷设备调整不当未按规程操作参数不当54240高44232中4人员操颗粒或微生设备运行不正常，破瓶、卡瓶，人手在 A级区操作作物污染溶液进入 A级区操作34224中7.2.7.1风险评价灌装机清洁消毒和灌装工艺存在中等风险，发生的可能性较大高，通过采用

15、批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。7.2.8灭菌系统风险可能导致风险分析风险序号风险项目风险描述产生风险原因的结果SPDRPN等级各参数的控制不控制温度传感器显控制系统部分产品灭菌示不准确1准确53345高不准温度传感器布置不彻底未能监测到冷点的不合理温度、 FO值2装载量与配料罐、 生产线超量装载影响未按文件规定装载53230中能力不匹配灭菌效果3升降温什降温介质对产微生物污染纯化水污染33218中品造成污染介质柜体压力显示、 泄安 全 事压力超过规定限度4安全压系统43224中故开门安全装置失灵开关门安全系统1. 温度传感器准记录的数据不显示记录

16、确度漂移，记录数传感器失灵5能反映真实情52220中系统据与真实值不符线路干扰况，灭菌不彻底合2. 意外事件导致灭菌中断和数据丢失未灭菌和未灭菌产品流硬件措施缺失6已灭菌区高产品混淆53345分出未按规定执行7.2.8.1灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在中高风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。7.2.9外包线工序序号风险项目风险描述1灯检产品不合格品流入市漏检场2信息（批印字号、有效期）不清晰或错误使用其他产品的说明书3包装产品或说明书缺失产品混批风险可能导致的结果影响患者健康缺乏生产批次的可跟踪性产

17、品标识不当缺乏病患所需信息 产品缺失影响患者健康风险分析风险产生风险原因SPDRPN等级灯检员视力不合54480高格，培训不到位设备性能不当55375高使用错误说明书43224中的人为失误清场不彻底55375高7.2.9.1 外包线存在高风险， 主要是发生的可能性高， 通过加强现场监控和变更复核来降低了风险，使风险处于可控。7.2.10纯化水系统序号风险项目风险描述风险可能导致的产生风险原因结果与材质相互作制备及配送系统材质不适用或材质有利于微生物活动的设计不当而污染1设计安装中存在生物膜滋生导制备及配送系统盲 管致的 水污染的 设计不当水与非控制颗粒或微生物制备及配送系统环境接触引起的水污染

18、的设计不当生物膜滋生导制备及配送系统2工艺参数流量不足的设计不当工艺致的水污染参数不当3消毒工艺消毒工艺不当消毒效率低， 微消毒工艺设计不消毒温度不当生物污染水当风险分析风险SPDRPN等级51525中42324中33218中32212中32212中工艺参数不当7.2.10.1纯化水系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.11注射用水系统序号风险项目风险描述风险可能导致的产生风险原因结果材质相互作用材质不适于或材质有利于制备及配送系统注 射用水微生物活动而的设计不当1设计导致的水污

19、染安装中存在生物膜滋生导制备及配送系统盲 管致的 水污染的设计不当水与非控制颗粒或微生物制备及配送系统环境接触引起 的水污染的设计不当生物膜滋生导制备及配送系统流量不足的设计不当工艺致的 水污染参数不当2工艺参数制备及配送系统生物膜滋生导水温不当的 设计不当致的水污染工艺参数不当消毒工艺不当消毒效率低； 微制备及配送系统3消毒工艺的 设计不当消毒温度不当生物污染水工艺参数不当贮存时间过设计的控制系统长微生物引起的3贮存方法不当循环温度达水污染未按规定贮存不到要求风险分析风险SPDRPN等级52550高42324中42216中54360高42324中34224中34224中注射用水系统存在较多的

20、高风险点，主要是发生的可能性高， 通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.12纯蒸汽系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果材质相互作用或材 质有材质不适于利于微生物活 动而导致1设计纯 蒸汽的纯蒸汽污染安装中存在生物膜滋生盲 管导致的 纯蒸风险分析风险产生风险原因SPDRPN等级制备及配送系统52440高的设计不当制备及配送系统42432中的设计不当汽污染生物膜滋生导致的 纯蒸汽污染纯蒸汽压力/2工艺参温 度 /纯蒸汽的物数流 量 不理属性（干燥适度、过热蒸汽、不可冷凝气体）不当制备及配送系统的设计不当工艺534 60 高

21、参数不当纯蒸汽系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.13压缩空气风险可能导致风险分析风险序号风险项目风险描述产生风险原因的结果SPDRPN等级材质不适于产品污染制备及配送系统53460高压缩空气的 设计不当1设计油含量超出制备系统的设计非无油压缩机规格。 产品污53460高不当染2工艺参压力不足设备故障工艺参数不当43336中数压缩空气系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。

22、7.2.14空调净化系统序号风险项目1设计2 工艺参数风险描述所供应的空气质量不当空气速度小于设定值流向不单一风量不当：空气不流通区域换气次数减少房间之间的压差不当风险可能导致的结果颗粒引起的产品污染及车间微生物污染产品污染产品污染产生风险原因过滤器压差不当层流设计不当气流维护不当进风口和排风口位 置错误，形成空气不流通区过滤器堵塞造成压差平衡问题进/ 排风阀调 节错误风险分析风险SPDRPN等级53460高53345高44456高温湿度超出舒适环境缺失工艺参数不当所 设 定的限制消毒周期不恰当消毒不彻底微生物污染消毒方法不当34112低34224低空调系统存在高风险点，主要是发生的可能性高，

23、通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控和在线监测来降低风险水平。7.2.15 物料系统序号风险项目风险描述供应商资原材料和包装材质不符合料质量不符合规规定定发运过程原材料和包装材1不符合要料发运过程中破求损检验物料不符合标准或工艺要求贮存环境2不符合要物料受到污染求2贮存管理混批领 用 路线、环境、物料污染环境或清洁消毒环境中的微粒、 微3过程不符生物污染物料合规定称量或使微粒、微生物污用过程不染物料符合规定风险可能导致的结果存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品原材料和包装材料受到污染不符合要求的物料用于生产，影响产品质量被污染的原材料和包装材料用于生产产品质量不能

24、追溯产生劣药被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格原材料和包装材料受到污染风险分析风险产生风险原因SPDRPN等级未进行供应商评估高54240或评估流于形式对发运方式未做要高44348求未按规定进行验收取样不能代表整批5115低物料的质量未按要求贮存43112低未按规程管理52440高人为原因42216中监控不到位未按 SOP进行操作43224种物料的采购、储存和发放过程中，存在的高风险，主要是供应商选择、物料发运和储存管理的环节，通过加强供应商审计和物料的发运与贮存管理，可减低风险水平。8. 风险评估结论：主要高风险点存在于配料、洗瓶、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点

25、，质量部应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。9风险控制9.1 风险降低风险项目人流物流风险描述未经批准的人员进入车间未进行正确更衣非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当风险等级风险控制措施是否会产生新的风险人工控制记录设计上只有经过更衣室，才能进入车中风险间否SOP 到位培训到位中风险物料进入控制否SOP 到位纯化水纯化水质量不当中风险周期性取样在线监测（电导率、 酸碱否度）注射用水注射用水质量不当中风险周期性取样在线监测（电导率、温否度）压缩周期性取样压缩空气质量不当高风险按规程对过滤器进行完否空气整性测试纯蒸汽压力温度不够中风险规程规定操作否风机轴承磨损，风机叶变形中风险检查频次由每半年改为每季度， 发现时否停机进行机组密封维修安瓿未 完全 浸 入超声波水中使用控制系统调整设备控制一些参安 瓿安瓿位置错误中数 ( 注 射 用 水温度及压力、设备速否清洗未根据所建立清 洗程序度 )进行清洗 参数的调整安 瓿灭菌温度、时间高使用控制系统调整设备控制参数否烘 干和降温温度达不到要求( 温度及设备速度 )洁净瓶存存放环境不符合要求、存放洁净安瓿瓶放置于与灌封洁净级别一否放时间过长中致的环境下，且必须当批使用结束。清洁方法未能清洁整个配料罐及过表面高风险清洁规程的设计不当否