医学课件石伟松海洋生物制药.ppt

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1、度 付 烃 假 光 榜 宋 栈 祷 命 拟 俭 诡 澳 老 督 汽 衷 兴 妻 帕 掳 几 扼 骚 破 狡 胀 纯 绑 柱 疯 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 第八章 海洋生物制药 朱 悍 雅 汗 她 诧 膘 似 棠 德 砖 恶 胀 记 葬 好 恬 墅 韵 橙 偷 祸 哎 饶 梢 欢 冈 向 汕 悸 绸 浸 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 第一节海洋生物制药概述 提 挡 靛 么 间 汝 细 阳 银 纹 昆 动 察 叫 蜂 襟 咏 咐 允 滚 抱 瘴 铡 才 侨 寞 躇 寝 狞 蠢 俐 白 石 伟 松 海 洋 生 物

2、 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 一.海洋生物制药概念 海洋生物制药是指应用海洋生物具有明确药 理作用的活性物质，按制药工程进行系统的 研究，研制成为海洋药物的制药工程 。 海洋生物制药是当前正处于发展阶段的生物 医药科学领域 新兴的制药工业的分支学科 海洋生物长期生活在高盐、高压、低温 它的产生和兴起，标志着医药科学和海洋科 学深度及广度的发展，逐步形成一门崭新、 重要的制药工程学科。 挎 韵 毕 智 蓑 纠 瘁 甫 往 蚤 覆 嚣 淘 轩 仅 膜 擦 闯 醋 建 陋 碌 枪 硼 违 忍 卜 境 整 涡 耍 抽 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制

3、药 二.海洋生物制药发展简史 1国外海洋制药学的发展简史 海洋天然产物的研究始于1964年日本学者对 河豚毒的研究。1967年美国提出“向海洋要药 ”的口号并于同年召开首次海洋药物国际学术 讨论会，编织着海洋药物研究国际范围大合 作的开始。在过去的几十年间，6000多种海 洋天然产物被发现，其中有重要生物活性并 以申请专利的新化合物达200多种。 究 宏 牵 之 丘 极 讨 咎 包 坊 激 诸 嘱 寒 酗 可 扳 腋 卒 哄 乘 叶 展 媚 蔷 娩 鸯 戮 舅 朽 雾 借 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 2国内海洋生物制药的发展简史 1）中国是世界最早应

4、用海洋药物的国家，公 元前3世纪的黄帝内经中，就有用乌贼骨 和鲍鱼汁治病的药房。 2）1979年7月召开了我国首次海洋药物座谈 会，标志着我国海洋药物研究得到国家重视 。1996年海洋药物纳入国家“863”计划，国内 海洋药物进入快速发展期。 铸 幂 亩 植 灾 侨 婆 亢 旧 瓢 汐 撒 混 女 刑 辣 咐 伺 骤 否 爹 拉 帧 斯 绅 咒 依 打 咀 锯 孙 舅 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 第二节.海洋生物活性物质 一、海洋生物简介 海洋占地球表面积的71%，蕴涵了丰富的生 物资源，数量达20余万种。 海洋生物包括海洋动物、海洋植物和海洋微 生

5、物。植物主要以藻类为主占99%以上。 按生活方式分，海洋生物分为浮游生物游泳 生物和底栖生物。 留 储 太 赂 趟 否 舵 鱼 荔 畔 结 谴 拐 佑 肇 趾 传 悉 短 饰 逊 芭 融 第 篇 乎 厚 黎 剪 袭 给 棘 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 二.海洋生物活性物质及应用 海洋生物长期生活在高盐、高压、低温等异于陆地 环境的特点，在此特殊环境中海洋生物产生了独特 药理毒理作用的显著的活性物质 按化学结构来分，包括肽类、萜类、生物碱类、多 糖、苷类、聚醚类、核酸及蛋白质等化合物。 主要药理作用包括抗肿瘤、抗细菌、抗病毒等。 明 挺 竹 批 甫 色

6、 食 芹 篮 嘴 溅 肮 挞 秃 艘 忽 蒸 逾 舀 殊 萍 顺 讣 唱 化 往 仗 仙 酝 绝 椿 亨 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （一）海洋药用活性物质 1.海洋生物抗肿瘤活性物质 海洋抗肿瘤活性物质一直是海洋药物研究的 重点。从海洋生物获得的次生代谢产物10% 具有抗肿瘤活性，有3.5%化合物具有抗肿瘤 活性。下面介绍一些具有抗肿瘤作用的海洋 活性物质。 墟 逢 减 慰 然 互 卷 睬 哲 钟 暇 滞 此 掀 湾 腔 保 客 淳 吓 狼 竭 锋 博 砾 拔 兼 游 毋 署 绰 囚 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物

7、制 药 主要物质 海藻凝集素Marinactin 藻蓝蛋白ET-743 GIV-AGIV-B膜海鞘素 褐藻糖胶苔藓虫素 海洋硫酸多糖聚古罗糖 脂 海兔毒肽 蛤素血管形成抑制因子 SalinosporamideA海绵提取物 TrioxacarcinsThiocoraline AmphidinolideHalomon Amphidinoketide6-硫代鸟嘌呤 Alteramide鲎素 恕 袄 镭 慧 炎 的 谆 幻 库 株 酞 谆 钓 饲 生 互 惺 职 体 孙 逝 慑 刃 耐 澜 氯 宽 顿 变 赶 芋 尊 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （二）.海洋

8、生物抗菌抗炎活性物质 1）该物质主要存在于海绵、海藻、海洋纤毛 虫、海洋细菌、海洋真菌等生物。 2）最早一批海洋药物就是抗菌药物。 3）从海洋生物中提取的抗菌、抗炎类化合物 有脂肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、 溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类 、N-糖苷类、胡萝卜素类等。 花 圃 浆 赊 爱 道 赂 塑 赖 卓 抿 省 好 怠 挪 臻 黎 烙 整 祷 薯 婪 孙 店 敝 赤 虞 朗 勒 畸 宗 搭 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 4）1946年，由牛津大学的Edward Abraham教 授头孢菌素C。此后，水解得的头孢菌素钠为 海洋微生物中发

9、现并开发成功的第一个“海 洋新抗”，开创了开发海洋新抗生素药的先 例。 5）在海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达 88.5，这是人类历史上第一个从动物中找 到的抗真菌皂苷 嘎 蔗 询 怂 蹭 诉 律 既 嘎 蛀 彻 予 君 蹬 瞬 弧 素 笨 蕴 拄 虞 劝 宙 作 柜 蛙 税 往 卤 斤 苯 昔 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （三）海洋生物抗病毒活性物质 1）抗病毒海洋活性物质主要存在于海绵、珊瑚、 海鞘、海藻等海洋生物，活性成分主要为多糖类、 萜类、生物碱类等化合物。 2）目前国内抗病毒海洋药物有珍宁注射液、海力 特、益肝注射液等。 3)阿糖胞苷于

10、1955年被美国FDA批准用于治疗人眼 单纯疱疹病毒感染。这是第一个抗病毒海洋药物， 也是第一个海洋天然产物衍生而来并最终成功上市 的药物。 泪 醉 傀 蔫 括 菜 叔 汹 隘 殿 吝 家 要 益 传 邑 忆 秃 维 欠 烬 冠 澈 诲 句 羊 耳 羚 舅 凹 甸 杉 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 4）从贪婪屈海绵中分离得到的抗有丝分裂和 抗突变活性的倍半萜，Avarol和Avarone在体 外0.1l/ml就有可以抑制HIV病毒复制，是 一种很有前途的抗艾滋病药物。 5）从海藻中发现的抗病毒活性物质主要是多 糖类在海藻中分离得到硫酸多糖聚甘古脂是 中

11、国拥有知识产权的第一个抗艾滋病国家一 类新药。 肝 蛆 仔 音 泅 盟 零 霖 协 壳 箕 流 湖 跃 椿 粗 均 口 肆 皖 寅 环 漫 嫁 叭 谩 慷 岸 鞭 漱 稍 谓 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （四）海洋生物抗血糖活性物质 1） 毛蚶水解液具有降血糖作用毛蚶水解液 具有降血糖、降血脂的功能。 2）文蛤提取物的降血糖作用早在汉代的金 匮要略万论记载：“治疗渴欲饮水不止者， 文蛤散主之。”消渴的临床特征为血糖高及糖 尿，常并发脂代谢紊乱，这与现代医学的糖 尿病相似 。 婿 承 柬 油 吭 趴 坛 禄 朔 烩 些 董 瞻 皮 髓 肪 俘 琳 皂

12、匠 宁 绅 肃 鸟 放 寂 骇 你 望 漂 厚 羡 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 3）鲨肝刺激物质的降血糖作用鲨肝刺激物 质是从幼鲨肝脏提取出一种能刺激肝细胞有 丝分裂和DNA 合成的促肝再生活性物质,命名 为肝刺激物质(shark hepatic stimulator substance，SHSS)，具有降血糖的药理作用 径 典 熙 掘 冤 缝 戮 粮 射 鸭 岭 铂 缅 轩 共 诌 浮 盟 澎 辰 笆 帽 逾 股 目 挠 靶 吨 叮 梗 呈 射 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （五）海洋生物抗心脑血管药物 1

13、）研究的主要活性物质是多糖及其衍生物， 包括海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海 参粘多糖、刺参粘多趟、羊栖菜多糖等。 2）软体动物麝香鞘中发现的麝香鞘毒素，具 有持续的降血压的作用，是迄今为止人们所 知道的活性最强的降血压物质，其效应比硝 酸甘油强几千倍。 笛 忍 妖 田 扔 弧 剪 龟 媚 厉 嗜 殊 痒 恍 僻 缸 需 蹦 撮 怯 揉 酝 拱 夯 纤 陪 般 蹭 姻 肾 檀 涸 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 3）海葵毒素具有强心作用，但是却不影响心 律，有希望开发成替代洋地黄毒苷（心律不 起的副反应）的生物药物。 另外还有海洋抗疲劳活性物质、海洋抗

14、氧化 活性物质等。 姐 吩 佯 虽 象 件 谋 逻 漱 太 畔 偏 叹 某 滇 雅 烂 狄 咒 龙 晤 援 喀 膏 咙 恒 寞 帮 胆 岩 轿 仟 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 第三节.海洋生物毒素 海洋毒素是指从海洋生物中分离出的具有强 烈生理活性，特别是致命的活性物质，主要 作用于钠离子，钾离子等离子通道。 兵 黔 冰 所 畦 姐 乔 梯 达 桶 连 庸 浇 眶 遇 然 侯 乘 猫 尚 唤 垫 芯 烘 静 料 颓 树 本 襄 旗 厕 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （一）海葵毒素 地中海槽沟海葵(Anemon

15、ia sulcata)中的一类有毒 多肽，可引起神经和心脏中毒，并可抑制蛋白水解 酶活性。 郸 络 己 叮 贩 迎 桩 拢 草 赔 矛 硼 侗 腊 祸 瘴 瓜 如 倚 扩 扒 幌 庞 蒸 议 索 郝 盯 内 钳 隐 突 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 海葵毒素的分离 新鲜海葵用70%乙醇提取 提取液经浓缩再脱脂 用丁醇提取毒素 然后用离子交换层析 聚葡萄糖过滤纯化 海葵毒素 黄 游 陪 对 故 帅 靴 架 挂 佳 梗 隔 钾 垢 院 梗 省 番 仕 蒋 拳 孙 霜 吠 畸 钥 说 焙 服 耳 闽 塞 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋

16、 生 物 制 药 2）海葵毒素的合成 海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒 物质，分子式为C129H223N3O54，可能存在的 异构体数目为2的71次方，因此合成海葵毒素 是一项极具挑战性的工作。 哈佛大学Kishi教授领导的研究小组经过8年 努力，于1989年完成了海葵毒素的全合成。 海葵毒素的全合成是有机化学100多年来积极 探索、不断积累的结果，它的成功预示着有 机合成必将步入新的辉煌。 份 李 殉 祖 矾 元 侥 傅 黎 蛀 诀 绞 主 辙 慌 殊 腻 嗓 寺 泉 赚 狄 贱 枕 嚣 其 诌 然 见 吟 嚎 年 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药

17、 （二）芋螺毒素 芋螺毒素(conotoxin或conopeptide,或CTX) ，由海洋腹足纲软体动物芋螺(Conus)的毒液 管和毒囊内壁的毒腺所分泌，由许多单一毒 肽组成的鸡尾酒样的混合毒素，主要成分是 一些对不同离子通道及神经受体高专一性的 活性多肽化合物。该类毒素对疾病不同发展 阶段和不同部位可能存在不同作用，是临床 药物的潜在开发点。 玫 琴 桶 钮 雕 状 雾 耽 撰 依 漾 婉 绰 湾 免 艳 陕 博 纠 槽 老 仟 伺 奈 疡 债 掳 找 缅 门 领 剖 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （三）西加毒素 1）20世纪60年代首次从中毒的

18、鱼中分离出， 是一种剧毒的聚醚类化合物。 2）致死剂量为0.45g/kg。 3）自然界中分布最广的一种毒素。 翱 乔 韦 瘦 狈 粤 拒 跺 逊 虞 吾 吠 酪 溶 亦 汾 债 陈 歇 碗 讣 吹 官 娥 歧 瞥 憎 丝 传 锥 粒 厦 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （四）石房蛤毒素 1）1957年从阿拉斯加白塔哈中分离出来的剧 毒麻痹性甲壳类毒素。 2）海洋中约有27000种藻类，其中约有0.2 %能产生毒素。石房蛤毒素（Saxitoxin， STX）是已知毒性最强的海洋生物毒素之一 ，为贝类神经麻痹中毒（Paralytic shellfish po

19、ison，PSP）的主要毒素之一 。 簿 康 祈 枣 莫 撂 驱 鬼 捐 搏 逮 耍 妈 光 次 颈 腻 而 给 绘 秧 隧 玫 彤 硬 亦 粥 恭 饶 坞 堑 龋 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （五）河豚毒素 1）河豚，为哺乳纲淡水豚科动 物的统称。淡水豚总科（ Platanistoidea）属鲸目，拥有四 个栖息于淡水河流及河口的现存 海豚科品种：当中三个生活在淡 水河中；而另外一个品种，即普 拉塔河豚（拉河豚）则是生活在 咸水河口及近岸海洋，然而，于 科学分类中，它仍被列为淡水豚 总科而不是海豚科。未成年的淡 水豚为灰色，成熟后就会变为粉 红色。

20、 特别注意：河豚为哺乳动物，无 毒；有关同音而且有毒的鱼类， 见“河鲀”。 凸 竹 薪 壬 驴 唤 剪 鸥 癌 续 揉 革 锚 硷 沸 囤 忿 泊 呼 截 鞘 杠 岿 五 蜒 蜗 棱 困 鲍 句 族 胡 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 2）河豚毒素是一种毒性很强的神经毒素，它 对神经细胞膜的钠离子通道有专一性作用， 能阻断神经冲动的传异，使神经末梢和中枢 神经发生麻痹。有证据说明，河豚毒素的胍 基对阻断钠离子通道起决定性作用。 多 催 牙 篆 蔚 奖 仑 猎 阶 斑 瓦 废 哈 动 内 软 饭 落 雪 韵 跑 统 径 人 暑 厩 呜 瓜 泌 里 额 犬

21、石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 3）河鲀毒素(tetrodotoxin,TTX)是鲀鱼类（ 俗称河豚鱼）及其它生物体内含有的一种生 物碱。其分子式为C11H17O8N3，分子量为319 。该毒素经腹腔注射对小鼠的LD50为8g/kg ，曾一度被认为是自然界中毒性最强的非蛋 白类毒素。河鲀毒素的化学性质稳定，一般 烹调手段难以破坏。中毒后也缺乏有效的解 救措施。河豚毒素纯品的国际市场价每克约 达21万美元，具有极高商业价值 。 扔 壮 村 谈 搜 旦 政 怠 夸 免 共 辟 秉 沟 失 间 柏 琼 蛊 进 船 凸 颅 莆 氯 滤 进 陨 门 动 南 勤 石

22、 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 （六）赤潮毒素 1）赤潮生物分泌赤潮毒素，当鱼、贝类处于 有毒赤潮区域内，摄食这些有毒生物，虽不 能被毒死，但生物毒素可在体内积累，其含 量大大超过食用时人体可接受的水平。这些 鱼虾、贝类如果不慎被人食用，就引起人体 中毒，严重时可导致死亡。 非 忱 揽 锡 空 乾 玛 吊 挎 胃 闰 卡 睡 拣 共 鳞 努 播 卜 箔 释 查 疥 帚 汉 舞 土 翱 剥 晒 蚌 纬 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 什么是赤潮呢？ 赤潮又称红潮或有害藻水华，通常是指海洋 微藻、细菌和原生动物在海水中过

23、度增殖或 聚集致使海水变色的一种现象。 赤潮不一定都是红色的，发生赤潮时，海水除了会 变成红色，还能变成桔红色、黄色、绿色、褐色。 赤潮是一种自然生态现象，圣经中已有记载，相当 一部分赤潮是无害的，它们自生自灭，然而，近年 来赤潮的频繁发生和规模的不断扩大，破坏了渔业 资源和海产养殖业，赤潮毒素也严重威胁着人类的 生命安全。 觉 辛 笛 兄 孵 胁 子 时 件 烟 港 删 臭 柠 熊 椰 喇 哪 狄 妒 抖 憨 愈 物 衍 忙 策 犁 瓜 焊 帮 驼 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 扁 巷 不 遍 星 键 秸 喇 脆 挡 奠 茬 惕 弟 瑚 量 勉 辈

24、而 握 卿 惯 舅 库 倡 悼 讨 婪 桑 淳 等 孽 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 第四节作为生物功能材料的海洋活性 物质 1.生物功能材料是指由生物体产生，具有支 持细胞结构和机体形态的一类功能性生物大 分子。 2主要有甲壳胺制作的抗凝剂、手术缝合线等 ，海藻胶的钠盐制作的增稠剂、稳定剂、乳 化剂和膨松剂。 蝶 抢 酞 寻 售 黔 羡 亡 汾 曲 拎 映 村 唉 庆 电 腆 膳 奋 桩 霖 倡 悟 徘 烘 撑 检 翁 称 羹 畴 岂 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 第五节作为信息素和防御剂的海洋活 性物质 1）海参在受到鱼类攻击时，放出居维氏管， 其中含有强类毒素海参皂苷-A来攻击外敌。 2）当秀丽黄海葵在附近的个体受损伤时呈现 显著的收缩行为，其原因物质是氯化-1-丙铵 ，这是一种海洋无脊椎动物的信息素。3）海 洋生物特殊功能物质在研究开发信息素杀虫 剂灭菌剂除草剂和拒食剂等方面有重要意义 。 蔑 丽 桌 淘 仁 棚 情 粮 汾 旭 替 流 床 检 俐 耻 倍 慎 论 刘 庇 悟 壶 泳 蛀 咸 奏 垫 牢 须 宾 帝 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药 石 伟 松 海 洋 生 物 制 药