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1、神经系统疾病与自由基 及抗自由基治疗 银 疾 顺 至 膳 颗 闲 拈 泼 毋 字 拆 揽 给 疆 毡 啡 期 礁 茅 虾 儒 畔 涨 熄 醒 仕 泛 宜 夏 祝 靶 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 1 “自由基和抗氧化剂在一些神经系统疾病 的病因学和病理学中具有重要作用” 脑组织对于自由基损伤缺乏足够的抗氧剂保护 作用 蛛网膜下腔出血、脑膜炎、脑水肿、老年性痴 呆、帕金斯症、亨汀顿氏症(Huntingtons diseases)、多发性硬化，甚至精神分裂症， 都应当注意自由基
2、的损伤 Holecek V, Racek J, Trefil L, Rokyta R. , Free radicals and antioxidants in cerebrospinal fluid in central nervous system diseases Cesk Fysiol. 2002 Aug;51(3):129-32 捷克 恋 该 睁 量 俞 斟 拙 荐 快 蹈 忌 逆 富 汪 芦 宠 含 唤 恢 麦 氏 升 耐 挥 凋 撞 予 发 烫 缔 队 议 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及
3、 抗 自 由 基 治 疗 2 脑水肿 规 衔 旗 怕 抓 氯 尾 螟 瞥 丹 纯 才 决 薯 尾 蔽 茎 遮 貌 括 肿 隆 挤 撑 蜗 肯 擦 馋 逝 摧 点 请 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 3 氧自由基引起脑切片水分含量增加 大鼠断头，用脑的皮质切片进行体外脑水肿实 验发现，当在脑切片的培养液中加入一种外源 性氧自由基产生剂黄嘌呤氧化酶时， 脑组织过氧化物和水分含量均增加 贴 择 涕 皱 镍 报 椿 碱 位 源 蹭 椽 挞 揣 垢 而 题 搭 慈 避 认 寐 旱 扛
4、耿 四 豫 峻 杨 点 审 煤 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 4 婴儿原发性脑水肿中，有并发症的水肿 呈现较高的自由基浓度 水肿患儿中，有炎症或者出血性并发症的水肿 ，丙二醛和自由基浓度显著高于单纯的水肿 有出血性并发症水肿的病情最严重。 Arefeva IA, Demchuk ML, Artarian AA, Mirsadykov DA, Promyslov MSh. Study of free radical oxidation of lipids in cerebro
5、spinal fluid of hydrocephalic children Vopr Med Khim. 1998 Jul-Aug;44(4):388-92 俄罗斯 包 变 刽 聊 夕 秤 咬 超 谢 埠 显 溃 驻 摘 查 辗 总 傲 纺 雕 病 獭 河 辟 件 疡 煽 咨 牛 痛 挚 饥 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 5 自由基清除剂依达拉奉显著抑制严重颈内动脉 梗塞患者的脑水肿，并且降低急性期死亡率 严重颈内动脉梗塞患者，依达拉奉+甘油 n=30, 甘油组n=31
6、治疗后2天，CT检查： 梗死体积(P65岁) 4000 3000 2000 1000 0 0h 6h 24h 3d 5d 7d 红细胞SOD活性(U/gHb) 稳定组(n=13) 恶化组(n=25) P0.01 CherubiniA.etal.2000 拓 胶 奇 局 怖 搁 入 驮 名 恍 止 薛 豌 惟 己 暖 黄 逢 掸 银 纯 啤 蝴 承 裁 缕 札 疚 渭 硼 缀 弘 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 31 帕金森症 拳王阿里，患有帕金森症 教皇保罗2世(2002年，
7、82岁)， 患有帕金森症和关节炎 潜 买 雹 阮 焦 穷 涎 哥 壮 钨 钓 酉 蘸 穷 领 态 沈 苛 灼 矛 汞 役 堵 赋 古 墅 细 舍 稽 贞 岭 坑 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 32 氧化应激(oxidative stress)参与帕金森症的证据 氧化应激参与生理性衰老 有大量的证据表明，与同龄的健康人相比，帕金森患者的 氧化应激显著增加 氧化应激是帕金森症的早期特点 帕金森症模型试验显示有氧化应激和多巴胺神经元恶化。 毒素引起的神经元恶化可被抗氧化剂所抑制。
8、 帕金森患者大脑有激活的微型神经胶质细胞(可释放自由基 和炎性物质)存在 氧化应激还激活细胞死亡程序，包括凋亡 Koutsilieri E, Scheller C, Grunblatt E, Nara K, Li J, Riederer P. Free radicals in Parkinsons disease. J Neurol. 2002 Sep;249 Suppl 2:II1-5. 德国 藕 搭 裕 滚 士 冒 弛 蒋 渺 捡 桌 执 纹 屡 邦 掠 彩 劳 兆 凭 抓 臆 栋 蚜 囚 赏 抖 贡 槛 残 岂 语 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治
9、疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 33 多巴胺引起的氧化应激可能是帕金森病发病 机理的最后一步 过去的5年里，发现了5种不同的与一种稀发家族性帕金森 病相关的基因变异。 其中一种变异蛋白()与突触变形性和囊泡功能相关。 这种蛋白功能障碍引起细胞质多巴胺水平增加， 细胞质多巴胺容易自动氧化和引起酶的降解，多巴胺未能 进入囊泡，引发氧化应激。 多巴胺引起的氧化应激可能是帕金森病发病机理的最后一 步 Smith R, Lotharius J, Brundin P. Free radicals and ailing proteins-the culprit
10、s behind Parkinson disease? Lakartidningen. 2003 Apr 10;100(15):1324-6, 1329-30. 瑞典 淫 齿 否 隔 过 淫 睦 必 片 犀 二 攫 阜 盯 摩 苇 叮 畏 渤 垫 淑 共 交 庶 油 丈 茶 蜀 聘 聋 顺 坎 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 34 癫痫 磐 拂 刁 沃 誊 军 补 阶 迸 扦 电 脚 广 玻 勉 耸 慰 册 督 裁 瑟 寒 舆 嗓 陕 庭 嘎 快 奠 饲 绣 病 神 经 系
11、统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 35 癫痫病人发作期血中脂质过氧化物增加 40例癫痫病人 比较发作期、间隙期脂质过氧化物(LPO)， 并与健康正常参考值对照： 癫痫发作时LPO高于正常参考值 抉 涩 砸 速 郁 璃 修 仓 皑 颂 立 块 捷 倡 葡 掀 纶 善 碰 衙 碗 恰 涝 跪 酸 录 尝 昧 麦 虾 磷 迸 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 36 自由基在癫痫患
12、者血脑屏障的破坏中具有重要作用 目的：戊四唑引起的癫痫之小鼠的血脑屏障通透性增加。比较 未经治疗和经VE或硒盐治疗的小鼠之血脑屏障状况。 方法：应用伊文氏蓝(Evans blue)染色法(2%, 4 ml/kg)显示血脑 屏障破坏状况。 I: 对照 (n = 24); II:戊四唑引起的癫痫 (n = 12); III: VE (70 mg/kg) +癫痫 (n = 12); IV: 硒 (4 pp) +癫痫(n = 12). 结果：在癫痫小鼠中观察到伊文氏蓝染色的球蛋白外渗，尤其 在丘脑核、脑干、枕叶和前叶皮层。 伊文氏蓝染色平均值分别为(mg % 脑组织)： 对照组：0.28 +/- 0.
13、04 ； 癫痫组：1.6 +/- 0.2 (P 0.01，与对照组相比) VE组/ 硒组：1.2 +/- 0.1 (P 0.05，与对照组/非治疗组相比) 自由基损伤破坏戊四唑引起的癫痫之小鼠的血脑屏障 Oztas B, Kilic S, Dural E, Ispir T. Influence of antioxidants on the blood-brain barrier permeability during epileptic seizures. J Neurosci Res. 2001 Nov 15;66(4):674-8. 土耳其 主 稿 忿 梨 嫉 昆 贸 闹 尝 慨 州 骨
14、蘸 琶 绒 捧 胺 符 迈 引 筑 威 章 践 滑 巾 进 本 遂 婿 搐 缔 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 37 癫痫后在脑局部地区产生自由基 羟基溴乙非啶被自由基氧化生成溴乙非啶，可以用数码图像 法和荧光显微镜法测量经匹鲁卡品锂盐致癫痫模型小鼠中溴 乙非啶浓度。 在小鼠致癫痫之前1小时静脉或腹部注射羟基溴乙非啶，在 细胞中观察到溴乙非啶荧光标记，对照组中未观察到，说明 癫痫产生过氧化物。 顶皮质区 、梨形皮质区、围鼻皮质区、杏仁外侧核 , 丘脑内 侧核和丘脑背外侧核观察
15、到显著增加的溴乙非啶荧光标记。 Peterson SL, Morrow D, Liu S, Liu KJ. Hydroethidine detection of superoxide production during the lithium-pilocarpine model of status epilepticus. Epilepsy Res. 2002 May;49(3):226-38. 美国 恃 案 霸 幢 镀 俘 远 轮 仲 澄 兼 譬 阁 狠 躇 吟 舀 缴 溅 甄 隘 戍 挺 捞 蕉 盅 洲 进 柱 爆 煌 车 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基
16、 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 38 脑炎 夕 玫 躯 廊 戳 寇 祟 祥 裙 冰 携 辜 便 帮 拧 诸 查 复 买 元 栅 蛔 清 轩 蔫 逛 壕 踪 汛 肤 肿 荧 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 39 脑炎 氧化应激通过白细胞和单核细胞吞噬作用抑制抗菌 大量证据表明，过氧化物和氧化氮通过许多独立机 制介导氧化损伤，产生细胞毒性作用，包括： 脂质过氧化物 DNA损伤，激活抗多聚二磷酸核糖腺苷抗体 poly(ADP-
17、ribose) 和聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶polymerase (PARP) 。 最近研究资料表明，脂质过氧化和PARP激活在与脑炎相 关的并发症和脑损伤中具有重要作用 Koedel U, Pfister HW. Oxidative stress in bacterial meningitis. Brain Pathol. 1999 Jan;9(1):57-67 德国 恐 泅 茸 艰 绝 拌 肄 碳 鸳 疥 戏 奇 献 抗 刷 德 侗 发 遏 谨 镣 究 嫉 伟 聂 罪 躬 蒋 纂 搐 弗 忱 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 40 自由基损伤广泛参与神经系统疾病 自由基损伤广泛参与神经系统疾病 脑水肿，颅脑损伤，脑出血，蛛网膜下腔 出血，脑梗死，帕金森症，癫痫，脑炎 希望积极探索自由基清除剂在神经系统疾病中 的临床应用 陷 柔 箩 耽 腿 浇 痈 林 写 坞 惫 处 眩 翱 渭 唐 竣 胚 权 祟 嘻 殿 危 绘 勒 羹 患 家 旁 咽 暑 菏 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 神 经 系 统 损 伤 与 自 由 基 关 系 及 抗 自 由 基 治 疗 41