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1、新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起 的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深 静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的 基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓 性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市 的口服Xa因子和Ha直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙 班、依度沙班等，后者有达比加群。一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息通用名商品名生产 商剂型中标价 （盒）中国 上市 时间中国获批 适应症每日 用量Xa 因子抑制 剂利伐沙班片拜瑞妥拜耳片剂10mg*15mg*7 片364. 34元
2、619元2010年1.用于择期馥关节或 膝关节置换手术成年 患者，以预防静脉血 栓形成（VTE）。10 mg ,1片/日，髓关节手术35天;膝关节手术12天2.用于治疗成人DVT, 降低急性DVT后DVT 发发和肺栓塞（PE） 的风险.前三周15mg>每日两次，之后20mg每日一次3.用于非瓣膜性房颤 成年患者，以降低卒 中和全身性栓塞的风 险。20mg 或 15mg, 每日一次阿哌沙班片艾乐妥美国施 贵宝& 辉瑞2. 5mg*10 片398. 87元2013年4月髓部或膝部置换手术 患者的血栓预防。2次/日 口服依杜沙班片日本第 一三共制药60 mg, 30 mg, 和 15
3、mg尚未中国上市FBA及欧盟：降低非心 脏瓣膜引起的房颤患 者的中风及血栓风险 用于治疗DVT及PE30 mg,每日一次二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入 了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容 如下：药品分类代码药品 分类编号药品名称剂型备注XB01AE直接凝血酶抑制剂乙类187达比加群酯口服常释剂型限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患者XB01AF直接Xa因子抑制剂乙类188阿哌沙班口服常释剂型限下肢关节置换手术乙 类190利伐沙班口服常释剂型限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患者：下肢关节置换手术患者三、与传统抗凝药比较，新型
4、口服抗凝剂的优、劣势1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异,各有优劣，具体内容如下表所示: 表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制作用方式直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子维生素K拮抗剂作用靶点 凝血因子Ha凝血因子Xa凝血因子Xa凝血因子Xa凝血因子H、X、VI】、IX其他位点无无无无蛋白C, S, Z （促凝）实验室监测指标无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征达峰时间1. 25-3h 2Th3«4h 3Th 4h生物利用
5、度3%-7%剂量依赖性（66船50% 60% 993100%半衰期1277h 5-9h12h9-llh20-60h清除途径尿液80%2）：不用监测，不受食物的影响，使用方便。劣势：1）：价格昂贵，患者经济负担重。2）：半衰期显着缩短，停服或漏服会增加血栓栓塞事件风险。3）：国内尚无新型抗凝剂上市。3.与LMWH相比：主要是预防术后DVT及治疗DVT的适应症 优势：1）口服给药，使用方便。2）在肯定注射抗凝药的前提下，ACCP-9指南基于研究 证据，推荐NO AC阿哌沙班、利伐沙班及达比加群酯为骨科 大手术后VTE预防的一线用药，强调在有效抗凝的同时，需要 兼顾患者用药的安全性及出血风险。3）
6、idarucizumab为目前美国食品药品管理（FDA）批准唯一可用 于临床的NOAC特异性拮抗剂，对达比加群具有极强的亲和性， 已在美国上市使用。劣势：1）大部分尚无特异性拮抗剂：andexanet alfa对利伐沙班和 依度沙班逆转效果的川期临床试验正在进行中。2）妊娠期妇女用药受限：利伐沙班存在潜在的生殖毒性、内源 的出血风险以及可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇 女。阿哌沙班对于妊娠期用药的安全性不明确。达比加群存在生 殖毒性，妊娠期与哺乳期建议停用。3）在ACS二级预防方面使用受限：由于与双联抗血小板药物合 用，NOAC应用过程中出血风险均呈现剂量依赖性增加，达比加 群和阿哌
7、沙班均因不理想的风险获益比而致研究终止，小剂量的 利伐沙班是目前唯一在此领域有希望的NOACo目前利伐沙班已 有此方面的适应症。4）医保报销范围窄。四、新型口服抗凝剂之间的疗效与安全性对比1.不同的新型口服抗凝剂药物特征不同，治疗VTE患者时需要 根据各自特征给药，如下表所示；表：处方不同新型口服抗凝药物治疗VTE需考虑的药物特征药物初始胃肠外抗凝单药抗凝方案 按需减量给药频次肾脏清除潜在不良反应达比加群 的 幺2次/d +心肌梗死、胃肠出血、消化不良利伐沙班 与£ 2次/d, 21d,序贯1次/d+胃肠出血阿哌沙班好£ 2次/d +无相关资料依杜沙班与幺1次/d +无相关
8、资料2.3种新药的1率（颅内出血）与华法林相比，各自特点： 表：3期临床试验AF患者服用新抗凝药的主要结果与华法林的比较药物/试 验达比 加群 /RE-LY试验功效：卒 中减少 34%/血栓栓塞出血性卒 中减少 74%大出血 接近利伐沙班 /ROCKET 阿哌沙班 /ARISOTLE试验试 验与华法林 相比无劣 效性减少 20%减少40%减少50%接近减少30%达比加群是唯一一种真正显示显着性减少血栓性卒中与出血性 卒中的药物；阿哌沙班是唯一一种显着降低死亡率和大出血事件的药物。使用 达比加群和利伐沙班时胃肠道出血增加，但阿哌沙班就不明显。 3.肾毒性：阿派沙班还是利伐沙班，可能都要比达比加群
9、好。 因子X抑制剂在非靶标毒性方面具有优势，对肾清除的依赖性小 于达比加群，胃肠道副作用似乎也更少。4.使用剂量：利伐沙班每天一次的剂量方案，阿哌沙班为一天 两次剂量五、新型口服抗凝剂的研究动态1.利伐沙班1）唯一一个在中国被批准用于深静脉血栓治疗及预防DVT复发 的新型口服抗凝药。且在ACCP-10指南中也推荐其用于DVT/PE 的长期治疗。2）利伐沙班作为急性冠状动脉综合征（ACS）患者二级预防： 2013年欧盟委员会已批准利伐沙班联合抗血小板治疗预防急性 冠脉综合征（ACS）事件后动脉粥样硬化血栓形成事件。另外，英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）也推荐利伐沙班作为急性冠 状动脉综合征
10、（ACS）患者二级预防策略中的一部分。3）利伐沙班已经在超过125个国家获得批准用于七个适应证： i）用于存在一种或多种风险因素的非瓣膜性房颤（AF）成人患 者；ii）治疗成人深静脉血栓形成（DVT） ; iii）治疗成人肺 栓塞（PE） ; iv）预防成人DVT和PE复发；v）在接受择期酸关节置换术的成人患者中预防VTE; vi）在接 受择期膝关节置换术的成人患者中预防VTE.;vii）在发生急性冠脉综合征后心脏生物标记物升高的成人患者, 与乙酰水杨酸（ASA）或ASA+ 一种口塞吩并I此咤（氯毗格雷或口塞 氯匹定）并用，用于预防动脉粥样化血栓形成事件.2.达比加 群酯：1）心脑血管专家支持
11、：2014年，由胡大一教授、北京安贞医院马长生教授与全国数十 名着名心脑血管病、血液学专家共同编写的达比加群酯用于非 瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议发表在中华心 血管病杂志上，为规范新型口服抗凝药的使用迈出了重要一步。 2）首个有中国房颤患者询证的新型口服抗凝药：2016年，RE-LY?研究中国亚组分析数据终于发布，对中国房颤 患者使用达比加群酯进行抗凝治疗具有指导意义。结果表明中国 人群亚组分析与全球数据一致，这无疑会促进达比加群酯在我国 的使用，给医生带来更多信心。3.阿哌沙班轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量 轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量，肾脏功能明 显减退(15 mL / min<CrCl<30 mL / min)患者应用阿哌沙班抗凝治 疗宜谨慎。患者CrCl15 mL / min、终末期肾病或严重肝病患者不建议应用阿 哌沙班。目前在全球各地，新型口服抗凝药物治疗血栓栓塞性疾病的多个 临床适应证已获得核准，在中国新的适应症也在不断申请中，这 些新型口服抗凝剂销售额节节攀升，如利伐沙班仅在2015年的 全球销售额就超过了 40亿美元。虽然短期内，新型口服抗凝药 物尚无法完全取代传统的抗凝剂，但在未来，新兴口服抗凝药必 将成为抗栓领域的主力军。