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1、慢性阻塞性肺病患者的细胞免疫及细胞因子水平变化 作者：孙雯雯 李燕芹 刘斌 秦惠 徐佳波 邹静【摘要】 目的 观察慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者细胞免疫功能和白介素(IL)6,IL8、肿瘤坏死因子(TNF)的变化及其与肺功能参数的关系。方法 以30名COPD患者为研究对象，30名健康志愿者为对照组，测定血清T细胞亚群，自然杀伤细胞(NK)细胞水平及治疗前后血清IL6、IL8、TNF水平，并与第1秒用力呼气容积(FEV1)做相关分析。结果 COPD组急性发作期血清CD3+、Th(CD3+CD4+)、Th/Ts ，NK细胞水平均低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，Ts
2、(CD3+CD8+)在各组间均无统计学差异，血清T细胞亚群水平、 NK细胞水平与FEV1无明显相关(P>0.05);COPD患者治疗前后血清IL6、IL8及TNF水平均明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01),且治疗前血清IL6、IL8及TNF水平又高于治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。COPD急性发作期血清IL8、IL6、TNF与FEV1呈负相关(r=-0.72，P<0.05;r=-0.74，P<0.05;r=-0.75，P<0.05);COPD急性发作期血清IL6、IL8水平与TNF水平
3、呈正相关(r=0.60,P<0.05;r=0.65,P<0.05)。结论 COPD急性发作期细胞免疫功能显著降低，存在T细胞亚群失衡和NK细胞水平下降;血清中IL6、IL8、TNF过度分泌，这些变化在COPD的发展过程中起着重要的作用，可作为监测病情、观察疗效的重要指标。 【关键词】 慢性阻塞性肺疾病;T淋巴细胞亚群;FEV1;白介素6;白介素8;肿瘤坏死因子;NK细胞 慢性阻塞性肺疾病(COPD)不仅影响肺，而且存在显著的全身炎症反应1。长期慢性炎症刺激可导致患者免疫功能改变。淋巴细胞亚群是反映机体细胞免疫功能的重要指标，在COPD发病中有着重要作用26，作为重要
4、炎症因子和免疫介导因子的肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)6、8可能与 COPD的发生发展过程有关710。本研究通过观察 COPD患者细胞免疫功能和血清IL、TNF水平的变化，探讨机体细胞免疫和血清细胞因子的变化在COPD病程中的作用和临床意义。1 对象与方法1.1 对象 COPD组30 例，男18例，女12例，年龄5275平均(65.25±7.82)岁，为本院呼吸科2007年8月至2008年3月住院病人。COPD的诊断符合2007年中华医学会关于慢性阻塞性肺疾病诊治指南的诊断标准 。排除其他肺部疾病、其他部位的慢性炎症、肿瘤、结缔组织病、心力衰竭、糖尿病等消耗性疾病。近1个
5、月内未用过免疫抑制剂、激素等影响免疫状态的药物。健康对照组30例，男16例，女14例，年龄5572平均(63.32±6.58)岁。均无明显过敏疾病史。两组均签署知情同意书，健康对照组经病史询问、体格检查、相关辅助检查、肺通气功能测定均未发现异常。1.2 血清标本采集及IL6、IL8及TNF检测 患者入院48 h内抽取清晨空腹静脉血2 ml，乙二胺四乙酸二钠(EDTA)抗凝，应用美国BD型流式细胞仪检测T细胞亚群水平;入院48 h内及病情稳定出院前抽取静脉血6 ml，注入试管中，离心吸取血清，-70低温保存备统一检测。ELISA法检测血清IL6、IL8、TNF。标本处理、测定步骤和含量
6、计算严格按试剂盒说明书的操作规程进行。1.3 肺功能测定 采用比利时生产的Medisoft肺功能仪进行肺功能指标的测定,测定第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC。1.4 统计学分析 计量资料数据采用x±s表示。采用SPSS11.5统计软件包进行分析。组间比较采用t检验，相关性检验采用直线相关分析。2 结 果2.1 两组外周血T细胞亚群比较 COPD组CD3+、Th(CD3+CD4+)、Th/Ts，自然杀伤(NK)细胞水平均低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01);Ts(CD3+CD8+)与健康对照组相比差异无统计学意义(P&am
7、p;gt;0.05);COPD急性加重期血清CD3+、Th(CD3+CD4+)、Ts(CD3+CD8+)、NK细胞水平与FEV1均无明显相关(分别r=0.24,0.16,0.21,0.21,均P>0.05)。见表1。2.2 两组IL6、IL8和TNF比较 COPD组急性加重入院时及治疗稳定后血清IL8、IL6和TNF水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05);急性加重入院时明显高于治疗稳定后,差异有统计学意义(P<0.05);急性加重入院时IL6、TNF,IL8与FEV1之间存在负相关(分别为r=-0.75，-0.72，-0.74，均P&
8、amp;lt;0.05); COPD急性加重入院时IL6，IL8水平与TNF水平呈正相关(分别r=0.60,0.68,均P<0.05)。见表2。表1 COPD组与健康对照组外周血T细胞亚群比较表2 COPD与健康对照组IL8,IL6和TNF水平比较(x±s，n=30，pg/ml)与健康对照组比较：1)P<0.05;与其他两组比较：2)P<0.053 讨 论T细胞亚群的分布，特别是Th与Ts的比值是反映免疫内环境是否稳定的一个最重要指标。机体维持正常的免疫功能状态有赖于T细胞亚群维持一定的比例，尤其是CD4+/CD8+比值相对稳定。该值降低是机
9、体免疫功能下降的重要标志，下降程度与疾病严重程度和预后不良密切相关。CD4+能辅助IgG、IgA、IgM合成，CD4+细胞减少导致产生淋巴因子协助B细胞产生抗体和辅助其他淋巴细胞的功能减弱。CD8 +能抑制B 细胞产生抗体。CD4+和CD8+之间相互诱导和制约形成了T 细胞网络,对于调节细胞免疫反应和维持免疫平衡具有重要作用。因此通过测定T细胞亚群可进一步了解COPD病人的细胞免疫功能，同时，又可以借助上述指标对COPD病人细胞免疫功能进行评估，指导临床应用改善细胞免疫功能的药物。本文结果显示COPD急性发作期CD3+、Th(CD3+CD4+)均较正常对照组明显下降，CD3+的下降表明外周血中
10、成熟T细胞总数下降,提示COPD患者细胞免疫功能降低。从CD3+、Th(CD3+CD4+)的数值看，CD3+的下降主要是由于Th(CD3+CD4+)的下降引起的，Th(CD3+CD4+)下降可导致单核吞噬细胞和NK细胞活性降低，同时还可引起表面带有 IgA的B淋巴细胞不能分化为分泌IgA的浆细胞，导致分泌型IgA(sIgA)减少而易致反复的呼吸道感染，使病程迁延。NK细胞不需特异抗原刺激，复合物和靶细胞表面结构均可直接诱发NK细胞的免疫反应。实验结果显示COPD患者急性期与健康组比较NK百分率明显降低，说明体内NK细胞介导的细胞免疫功能降低，对外来抗原免疫应答能力减弱，免疫监视功能低下、免疫机
11、能不全，使疾病预后不佳。研究认为COPD不仅侵犯肺，而是一全身性疾病，呼吸道炎症是诱发COPD急性发作最主要的原因1。当呼吸道受到病毒或细菌感染时，它们所含的某些抗原成分或代谢产物如脂多糖、内毒素可以激活局部肺泡巨噬细胞产生TNF、IL1等炎性因子，这些炎性因子继而又可促进肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞产生 Il6、IL8。局部产生的细胞因子吸收入血以及内毒素引起体内单核巨噬细胞广泛的激活，可导致血中TNF、IL6、IL8升高。本研究显示，COPD急性发作期及治疗缓解后血清lL6、IL8、TNF水平均高于健康对照组，这表明COPD患者存在IL6、IL8、TNF的过量产生，上述炎性介质不仅可引起支
12、气管肺的局部病变，同时也是引发COPD肺外表现和病情持续进展的主要因素。同时IL6、IL8、TNF与FEV1呈负相关，提示IL6、IL8、TNF与肺功能损害的严重程度相关，测定血清IL8，IL6，TNF水平对于监测COPD病情、观察疗效具有一定的临床价值9，10。【参考文献】 1 Agusti A，Soriano JB.COPD as a systemic diseaseJ.COPD，2008;5(2):1338.2 Barceló B，Pons J，Ferrer JM,et al.Phenotypic characterisation of Tlymphocytes in COPD
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14、c obstructive pulmonary disease：insights from recent researchJ.Proc Am Thorac Soc，2007;4(7):51221.5 Borchers MT，Wesselkamper SC，Harris NL,et al.CD8+ T cells contribute to macrophage accumulation and airspace enlargement following repeated irritant exposureJ.Exp Mol Pathol，2007;83(3):30110.6 Glader P
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