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1、杂质：残留溶剂的指导原则木指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条彳代的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留形咿杂质：残留溶剂的指导原则1.介绍出于残留溶祸设有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能.去，以 符合产喷智MP或其他基木的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水;瘵审安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录 1中列出了指导原则中的全部溶剂。表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待H后
2、补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市屮请的女全性资 料应符合木指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的换）或新药制剂（Q3B新药制剂中的朵质）中所述的朵质控制原 符合上述三者。2.指导原则的范围指导原则范国包括原料药、赋形剂或制充当生产或纯化过程中会出现这些溶剂宙只有在上述情况下，才有必要作溶齢地测定制剂，但也可以谕I序viii；,含戟留溶剂因此,残留溶剂的检验。也。風然生产商可以选择性:J残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算绻果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留浦，花!如果计算结果高于建
3、议水平则应进行检测，以确定制剂制融塀呈中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水笫2贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则笫#贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则平。果側农产神用到某种溶剂，也应进行测定。也不适用于已上市的药品。导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准木指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。有关残留溶剂的背景附加说明见附录2o笫3贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则笫4贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则3.通则3.1根据危害程度对残留溶剂分类“可耐受的H摄人量”(TDI)是
4、国际化学品女全纲要(IPCS)用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的FI摄人量”(ADWHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许触量” (PDE)是木指导原则中用于定义药物中可接受阑他溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。录H根据它们环境危害物。木原则中残留溶剂的评价以通用名和结对人体可能造成的危害分为以下三类;(!)第一类溶剂：应避兔的溶:为人体致癌物、疑为人饨癌(2)第二类溶剂。应限捌的洛剂非遗传毒性功物致疇哎可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性)的试剂。溶剂：低毒性溶剂；他辫重的但可逆毒性的溶剂。d人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50m
5、g或50mg以上。3.2建立接触限度的方法用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见 Pharmeuropa, Vol .9, No . 1, Suplement, April 1997.笫5贞共18页nt-£:杂质：残留溶剂的指导原则笫8贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则下而举例说明如何用方法1和2来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛 的允许H接触量是4mg/天，因此由方法1算出限度是410PPm； 如现在Fl最大给药量是5.0g,制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和 计算得到的最大残留乙睛量见下表:成分处方量乙睛量原料药0.3g800ppm辅料一0.9g400pp
6、m辅料二3.8g800PPm药物制剂 5.09（摄人）量0.20.36mg728ppmg/天，故符合木指导原则的乙睛作为残畴剂旬旷例子，口最犬给药量5刀g,制剂中含辅料1符合方法1限度，但原亲1限度，而制剂符合方屯2卡建议值。64mg述比电開I药物制剂不符合方法两种赋形剂,下表:H （摄人）量卿药0.3g800ppm0.24mg辅料10.9g2000ppm1.80mg辅料3.8g800ppm3.04mg药物制剂5.0g1016ppm5.08mg乙睛量处方量笫9贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则笫10贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。3.4分析方法残留溶剂通常用
7、色谱技术，如用GC法测定，如可能，対药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测匈袪。准产厂也可选用制剂生产商需解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息,更合适的、经论证的方法来测定。若仅他性的方法如干燥失重来检查。残留溶剂的方法论谄应遵範义和术语”及“分析方$3.5残留溶剂的报益以符合木W溶剂；可用非专属导原则：“分析方法论证：定象原碘J的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供:商的信息的些例了。供应商应选择以下一项:仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于0.5%。仅可能存在第M类溶剂，X、Y全部应低于方法1的限度。（这里供应商应将第二类溶剂用X、Y来表示）仅可能存在第二类溶剂X、Y和第三类溶
8、剂，残留的第三此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1也不符合方法2。生产 厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能 将乙睛水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙睛量； 若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留 溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告wy财允 笫#贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则表2药品中第二类溶剂类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0. 5%。 如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。“可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前儿步工艺 的溶剂经论证不能全部除尽。如果第二类溶剂高于方法1的限度或第
9、三类溶剂高于0.5%,应鉴定并定量。V4 残留溶剂的限度O'I1,1,1 三氯乙烷环境公害4.2应限制的溶剂列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定PDE约0mg/天，浓度约lOppmo所列值不能反映测定所必需的分析粘: 度，精度应为方法论证的一部分。溶剂PDE （mg/天）浓度限度（ppm）晴苯仿氧乙氟氯环1.2 二氯乙烯 二氯甲烷1.2 二屮亚枫N,N-二甲乙酰胺N,N-二屮基屮酰胺恶烷2乙氧基乙醇乙二醇甲酰胺正己烷 甲醇2中氧基乙醇 甲基丁酮 甲基环己烷N-甲基毗咯烷酮 硝基甲烷毗睫二氧囉吩烷 四氢蔡 甲苯1.1.2二甲24.13.60.638.818.76.01.0
10、10.98.83.81.66.22.22.930.00.5 镰0.5低毒溶剂.01.61.0&90.821.74103606038801870600/*X 电 1傀、 1090 V880巒60220290300050501180484050200160100890802170辿沁 60%m-二甲苯，14% p-二甲苯，9%o-二甲苯和17%乙基苯。第三类溶剂（见表3 ）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶 剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性试验表 明这类溶剂儿乎无毒、无遗传毒性。M R 50mg或更少量无须
11、论证即笫12贞共18页杂质：残留溶剂的指导原则可接受（用方法1计算。即5000ppm或0.5%）。如果能够反映生产能力和GMP的实际情况，更大的量也可接受。醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯苯甲瞇乙陋1 丁醇甲酸乙酯2-丁醇甲基异丁酮2 甲基亠丙醇戊4.4没有足够毒性総料樹溶和甲酸正丙醇醋酸丁酯正庚烷叔丁基甲基瞇醋酸异丙酯异丁酯醋酸甲酯异丙基苯2 丙醇3 甲基亠丁醇二甲亚砚四氢咲喃以下溶剂（表 在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用卩陋无魁够的毒理学数据，故无PDE值，生产丿在使用时应跟駆吐溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。无足够毒理学数据的溶剂1J-二乙氧基丙烷1.1 二甲基甲烷2.2
12、二甲丙烷异辛烷异丙瞇甲某异内酗 甲基四氢咲喃 石油瞇三氯乙酸三氟乙酸术 语遗传毒性致癌指通过影响基因或染色体而致癌。LOEL： lowest-observed effect level 的缩写。能观察到反应的最低量(lowest-obserued effect leuel)是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生修正因子是由毒理学家评定的、由生物测定的结果救换戈与人上显著增加的最低剂量。体安全性相关的系数。eNOEL： no-observed effect level 的?明显增加的最高剂daily exposure的缩写，指每FI摄入约物中PDE是性在生物学上无神经毒性
13、某种物质引起神经系统不良珈不能观察到反应的量( 或动物接触后，任何反需频率feet leuel)某种物质被人体第10页共18贞杂质：残留溶剂的指导原则残留溶剂的頁接受最人摄入量。A %.指接触某种物质时产生毒性反应，不接触时反应即消深疑为人体致癌物某种物质没有致癌作用的流行病学表征，但 基因毒性数据阳性，对啮齿动物具致癌作用表征。致畸作用 怀孕期间服用某一物质而产生的胎儿发育畸形。第10页共18贞结构式类别附录1指导原则中所列的溶剂溶剂醋酸丙酮乙晴英文Acetic acidAcet oneAceto ni trileCH3COOHCH3COCH3CH3CN甲氧基苯An isoleM0CH3苯正
14、丁醇2-丁醇醋酸丁酯 叔丁基甲醚四氯化碳Benzene1- Buta nol2- Buta nolButyl acetate tert-Butylmethyl ether Carb ontetrachlorideCH3(CH2)3OHCH3CH2CH(OH)CH3 CH3COO(CH2)3cH_ (CH 3)3COCH3jCCI 44 - -133 .3331氯苯氯仿异丙基苯环己烷1,2-二氯乙烷1.1- 二氯乙烯1.2- 二氯乙烯二氯甲烷1.2- 二甲氧基乙醚I：:黛N,N-二甲基乙酰N,N-二甲基甲酰.匚口 一rrTLtChlorobe nzeneChloroformCuneneCyclo
15、hexa neC1,2-Dichloro1.1- Di1.2- Di絲Cl1Hhoxyetha ne H lethylacetamide Q-Dimethylformamide simethyl sulfoxide2CICH2CI2C = CCl2影 CIHC=CHCIaneCH2CI23COCH2CH2OCH3CH 3CON(CH3)2HCON(CH 3)2(CH3)2SO2112222231,乙醚甲酸乙酯 甲酰胺 甲酸正庚烷 正己烷 异丁基乙酸酯 异丙基乙酸酯乙醇,4-Dioxa neEtha nol2-Ethoxyetha nol Ethylacetate Ethyle neglycol
16、 Ethyl ether Ethyl tormate Formamide Formic acid Hepta ne HexaneIsobutyl acetate Isopropyl acetateCHCHCHCH3CH2OH3CH2OCH2CH2OH CH3COOCH2CH3 HOCH2CH2OH CH3CH2OCH2CH3 HCOOCH2CH3 HCONH2HCOOHCH3(CH2)5CH3CH3(CH2)4CH33COOCH2CH(CH3)23COOCH(CH3)22323233323233溶剂英文结构式类别甲醇2- 甲氧基乙醇乙酸酯3- 甲基丁醇2-己酮Metha nol2-Methox
17、yetha nolCHMethyl acetate3-Methy-1-buta nolMethylbuty ket oneCH3OH3OCH2CH2OH CH3COOCH3 (CH3)2CHCH2CH2OH CH3(CH2)3COCH322332甲基环己酮Methylcyclohexa neCH32-丁酮甲基异丁基酮异丁基乙醇Methylethyl ket oneMethylisobutylket one2-Methy-1-propa nolCH3CH2COCH3CH 3COCH2CH(CH3)2(CH3)2CHCH2OHI鬧賦N-甲基吡咯烷酮 硝基甲烷戊烷戊醇1- 丙醇2- 丙醇乙酸丙酯N-
18、Methylpyrrolido neNitrometha ne吡啶氧噻吩烷四氢呋喃四氢萘甲苯CH3NO2N OCH 3CH2OHH2OHDHOHOOCH2CH2CH3Pentane1-Pe nta nol1- Propa nol2- Propa nolPropyl acetate一CH33CCI3Tolue ne1.1.1- Trichloroetha ne1.1.2- Trichloroethe neXyle ne*CHHClC=CCl2CH3 CH32233223333322322122*一般为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。杂质：残留溶剂的指导原则
19、附录2其他背景A2.1有机挥发性溶剂的环境管理儿种药物生产中常用的残留溶剂作为有毒化合物列于环境健康标准（EHC）和危险信息系统大全（IRCS）o 一些组织如国际化学品安全性纲要（IPCS）、美国环境保护机构（EPA）和FDA的目标包括测定可接受的接触水平。t广可对防止长期接触化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害耐最人接触女全限度通常应进行长期试验，当无长期试验徹扌短期研究结果进行修正，如对短期研究数据用较人的安全因子校正后 使用，其中主要描述的项目与人群长期或-第接触的请围环境有关，（1）病爪是一般人群）使用药物是为了治疗疾病或预0假设。B|J：如：周围空气、食品、饮用水或其他介菽A2
20、.2药物中的残留溶剂木指导原则中的接触限廊是和IRIS中的毒性数据和方法学而建立的。然而，在煙触限度时，应考虑用于合成和制剂处方中溶剂残留的疋些野:第19页共18贞)(3防疾吟种工作假设可能有助于减少对人体健康产生危害。I 2J对犬多数药物来说不必假设病人终身服药的接触量,残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂中的部分。（4 ）除特殊情况外，残留溶剂不能超过推荐水平。（5 ）用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据，应第#页共18贞杂质：残留溶剂的指导原则该在一些草案中（如DECD、EPA和FDA Red BooK）已有收载。附录3建立接触限度的方法Gaylor-Kodell 危害评 估
21、方法(GayloiDW.AndKodell,Rl：Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic suEnviron. Pathology, 4, 305）适用于第一类致癌溶剂，只有缆握哼信赖的致癌数据，才可以用数学模型外推来建立接触限度。第类溶剂接 触限度应根据不产生反应的量（NOEL ）、剛皴用餃人的丈全系数（如1000010000）来确定。这些溶剂的验漑孑量应该用现代化分析技术。木指导原则中第匸类掩触限度的规定方法二药学品对人体危害的衣片接受接触限度是根据药物中接OV-Decl989）和IPCS采用的评估化覓健康标准1 7
22、 0 , WHO, 19 9 4 ),计算P D E值而得犠逹些方法与USEPA （IRIS）和USFDA (:进行计算。k）及其他一些方法相似。在此简述本法有助于D E值的由来，在使用木文件第4节表中的P D E值时第21页共18贞PDE由对大多数相关动物研究得到的不产生反应量（NOEL）,或刚能观察到的反应量（LOEL），按下式推导而得：NOEL X体重调整(1)PDE =FIX F2X F3X F4X F5PDE首先由NOEL计算， 如果无NOEL值,冃 LOEL。此处所用的用于人体的修正系数与EHC所用的“未定系数”和“药典论坛”所用的“校正系数及“安全系数”径均假定为10 0%的全身
23、接触来计算。:以下是修正系数:F 1为考虑种类之间差F 1 =5F1= 12 从I断人用剂量的系数。F 1=2从狗剂量推断人用剂量的系数。5S从兔剂量推断人用剂量的系数。撫3从猴子剂量推断人用剂量的系数。iliF1=10从其他动物剂量推断人用剂量的系数。F1考虑相对体表面积：有关动物种类与人的体重比。0.67体表面积计算式：S=kM其中M二体重，常数k为10,方程中所用的体重见表F2=10 ，说明个体间的变异。A3.1.杂质：残留溶剂的指导原则对有机溶剂F 2系数一般为1 0,木指导原则一律用1 0o3为短期接触急性毒性研究的可变系数。3=1研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔1年，猫、狗、猴7
24、年）。笫16页共18贞笫16页共18贞究。器官形成的整个过程的生殖研究。对啮肯动物6个月研究或非啮齿动物3 用较人的系数，如对啮齿类动物9力0更短时间的研究。3 = I在所有情况下，对研究时间介用以下系数:F4= 1与母体鹭性宥关的胎儿毒性。对啮肯动物3个月研究或非啮齿动物2年的研究。F 4为用于产生严重超I腌神经毒性或致畸性基研究订嘲7J点之间的研究，应苗饪研究；其系数用2。9系数，如：非遗传致癌毒性、F4=5无母体毒性的胎儿毒性。笫16页共18贞L）时。愛母体毒性影响的致畸反应。0无母体毒性影响的致畸反应。F5=个可变系数 可用在没有建立不产生反应的量（NO E当只有刚产生反应的量（LOEL）时，根据毒性的严重性，系数可达到1 0 O'体重调整”假定一个任意的成人体重（不论性别）为5 Okg,笫16页共18贞MSI50.7mg/(Kg.d) x 50kg12X 10X 5x 1 xi<1 N300X 10 mx 153840 mg'mo 一 465mg0082 7 汁/讯-(K7mo-) X 298K 24.45L